グリア・末梢免疫連関の制御を通じた神経変性機序の解明と治療標的同定

• 研究領域: グリアアセンブリによる脳機能発現の制御と病態
• 研究課題/領域番号: 16H01336
• 研究種目: 新学術領域研究(研究領域提案型)
• 配分区分: 補助金
• 審査区分: 生物系
• 研究機関: 名古屋大学
• 研究代表者: 山中 宏二 名古屋大学, 環境医学研究所, 教授 (80446533)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2018-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2017年度)
• 配分額: 8,840千円 (直接経費: 6,800千円、間接経費: 2,040千円); 2017年度: 4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円); 2016年度: 4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円)
• キーワード: グリア / 神経変性疾患 / ミクログリア / ALS / 神経炎症 / 免疫連関

研究実績の概要

本研究では、免疫学的背景の異なる2種類のSOD1変異ALSモデルマウスを作成して、それらの分子病態を比較することを通じて、神経変性疾患の病態と末梢免疫反応との連関の解明を目的とする。
末梢免疫背景の異なる細胞性免疫(Th1)優位なC57BL/6系統、及び液性免疫(Th2)優位なBalb/c系統の２種類のALSモデル（以下G93A(B6)、G93A(Balb)）マウスを作成し、生存解析を行った。G93A(Balb)マウスの平均生存期間は、G93A(B6)マウスに対して有意に短縮した (G93A(Balb): 199.1 days; G93A(B6): 224.6 days, n=17-18)。次に、病態への関与が予想される遺伝子群の脊髄における発現を比較し、G93A(Balb)マウスにおいてケモカインや神経栄養因子の発現が低いことを見いだした。また、G93A(Balb)マウスでは、G93A(B6)と比較して免疫細胞の脊髄内浸潤がほとんど起こらず、脊髄内の活性化ミクログリアの細胞数の低下がみられた。その機序の一端として、発症後のG93A(Balb)マウスにおいて、ミクログリアの細胞死が亢進していた。一方、遺伝的背景による影響を検証するため、C57BL/6マウス及びBalb/cマウス由来の初代培養ミクログリアを比較したが、細胞増殖率に差は見られなかった。さらに、血清中の免疫・炎症関連分子の発現解析を行ったところ、G93A(Balb)マウスの末梢血におけるケモカインやある種のサイトカインの低下傾向を認めた。
以上の結果から、G93A(B6)マウスとG93A(Balb)マウスにおけるミクログリアの表現型や病態の差異は遺伝的背景によるものではなく、免疫反応など神経組織外の環境に由来することが示唆された。

現在までの達成度 (段落)

29年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

29年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] The multi-dimensional roles of astrocytes in ALS (2018)
  • 著者名/発表者名: Yamanaka Koji、Komine Okiru
  • 雑誌名: Neuroscience Research 巻: 126 ページ: 31-38
  • DOI: 10.1016/j.neures.2017.09.011
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Innate immune adaptor TRIF deficiency accelerates disease progression of ALS mice with accumulation of aberrantly activated astrocytes (2018)
  • 著者名/発表者名: Komine Okiru、Yamashita Hirofumi、Fujimori-Tonou Noriko、Koike Masato、Jin Shijie、Moriwaki Yasuhiro、Endo Fumito、Watanabe Seiji、Uematsu Satoshi、Akira Shizuo、Uchiyama Yasuo、Takahashi Ryosuke、Misawa Hidemi、Yamanaka Koji
  • 雑誌名: Cell Death & Differentiation 巻: 印刷中 号: 12 ページ: 2130-2146
  • DOI: 10.1038/s41418-018-0098-3
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Mitochondria-associated membrane collapse is a common pathomechanism in SIGMAR1- and SOD1-linked ALS. (2016)
  • 著者名/発表者名: Watanabe S, Ilieva H, Tamada H, Nomura H, Komine O, Endo F, Jin S, Mancias P, Kiyama H, *Yamanaka K.
  • 雑誌名: EMBO Molecular Medicine 巻: 8 号: 12 ページ: 1421-1437
  • DOI: 10.15252/emmm.201606403
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Neuroinflammation in motor neuron disease. (2016)
  • 著者名/発表者名: Endo F, Komine O, Yamanaka K.
  • 雑誌名: Clinical and Experimental Neuroimmunology 巻: 7 号: 2 ページ: 126-138
  • DOI: 10.1111/cen3.12309
  • NAID: 120005672307
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [学会発表] ALSにおける細胞群特異性病態と治療への展開 (2017)
  • 著者名/発表者名: 山中宏二
  • 学会等名: 第39回日本生物学的精神医学会, 第47回日本神経精神薬理学会合同年会シンポジウム
  • 招待講演
• [学会発表] 筋萎縮性側索硬化症におけるグリア細胞・神経炎症の役割 (2017)
  • 著者名/発表者名: 山中宏二
  • 学会等名: 千里ライフサイエンスセミナー, 神経変性疾患の最前線
  • 招待講演
• [学会発表] 免疫学的視点からみた神経変性疾患の分子病態. (2017)
  • 著者名/発表者名: 山中宏二
  • 学会等名: 第29回日本神経免疫学会学術集会シンポジウム
  • 招待講演
• [学会発表] 運動神経変性におけるグリア細胞・神経炎症の役割 (2017)
  • 著者名/発表者名: 山中宏二
  • 学会等名: 2017年度生命科学系学会合同年次大会(ConBio2017)ワークショップ
  • 招待講演
• [学会発表] Innate immune adaptor TRIF slows disease progression of ALS mice by eliminating aberrantly activated astrocytes. (2017)
  • 著者名/発表者名: Komine O, Yamashita H. Fujimori-Tonou N, Uematsu S, Akira S, Yamanaka K.
  • 学会等名: 28th International symposium on ALS/MND
  • 国際学会
• [学会発表] Active role of neuroinflammation in motor neuron disease (2016)
  • 著者名/発表者名: Yamanaka Koji
  • 学会等名: The 2nd IMCR Symposium on Endocrine and Metabolism: International Frontiers in Homeostatic Regulation Research,
  • 発表場所: 群馬
  • 年月日: 2016-11-10
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] ミクログリア・単球系細胞と神経変性疾患. (2016)
  • 著者名/発表者名: 山中宏二
  • 学会等名: 第89回日本生化学会大会
  • 発表場所: 仙台
  • 年月日: 2016-09-26
  • 招待講演
• [学会発表] ALS病態における末梢免疫の役割 (2016)
  • 著者名/発表者名: 大沼周平、小峯 起、山中宏二
  • 学会等名: 第38回日本生物学的精神医学会・第59回日本神経化学会大会合同年会
  • 発表場所: 福岡
  • 年月日: 2016-09-08
• [学会発表] グリア細胞からみた神経変性疾患 (2016)
  • 著者名/発表者名: 山中宏二
  • 学会等名: 第39回日本神経科学大会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2016-07-20
  • 招待講演
• [学会発表] The role of peripheral immune system in amyotrophic lateral sclerosis mice (2016)
  • 著者名/発表者名: 小峯 起、大沼周平、池田早織、山中宏二.
  • 学会等名: 第39回日本神経科学大会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2016-07-20
• [備考] 名古屋大学 環境医学研究所 病態神経科学分野
  • URL: http://www.riem.nagoya-u.ac.jp/4/mnd/
• [備考] 環境医学研究所 ホームページ
  • URL: http://www.riem.nagoya-u.ac.jp/
• [備考] 山中宏二 研究室（名古屋大学環境医学研究所病態神経科学分野）
  • URL: http://www.riem.nagoya-u.ac.jp/4/mnd/index.html
• [備考] 名古屋大学環境医学研究所
  • URL: http://www.riem.nagoya-u.ac.jp/index.html