新規自閉症モデルマウスにおけるグリア機能制御の解明と治療への応用

• 研究領域: グリアアセンブリによる脳機能発現の制御と病態
• 研究課題/領域番号: 16H01341
• 研究種目: 新学術領域研究(研究領域提案型)
• 配分区分: 補助金
• 審査区分: 生物系
• 研究機関: 金沢大学 (2017); 九州大学 (2016)
• 研究代表者: 西山 正章 金沢大学, 医学系, 教授 (50423562)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2018-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2017年度)
• 配分額: 8,840千円 (直接経費: 6,800千円、間接経費: 2,040千円); 2017年度: 4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円); 2016年度: 4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円)
• キーワード: グリア / 自閉症 / グリア細胞 / エピジェネティクス / 神経細胞

研究実績の概要

われわれは最近、ヒト自閉症患者で報告されたCHD8変異を再現したマウスの行動解析を行ったところ、自閉症を特徴づける行動異常である社会的行動の異常や不安様行動の増加が観察された。さらに遺伝子発現解析によって、神経発生の重要な制御因子であるRESTが異常に活性化しており、ヒトでの知見と同様に神経発生の遅延が起こることを実証した。これらの結果から、CHD8変異による発生期における神経発生遅延が自閉症の原因であることが示唆されたが、自閉症発症の原因となる神経細胞種は不明のままであった。
CHD8変異による自閉症モデルマウスの遺伝子発現解析では、オリゴデンドロサイト関連遺伝子の発現が顕著に低下していたことから、われわれはオリゴデンドロサイトにおけるCHD8の機能に着目した。そこでわれわれは、オリゴデンドロサイト特異的CHD8欠損マウスを作製したところ、これらのマウスはオリゴデンドロサイトの分化障害によるミエリン形成不全によって、生後まもなく死亡することが判明した。さらに、オリゴデンドロサイト特異的CHD8へテロ欠損マウスの行動解析を行い、CHD8変異による自閉症モデルマウスで観察された自閉症様行動の一部が再現されることが明らかになった。
これらの結果から、CHD8はミエリン関連遺伝子の発現を直接制御することによって、オリゴデンドロサイトの分化を制御しており、CHD8変異によるオリゴデンドロサイトの機能異常が自閉症発症の一因を担っている可能性が示唆された。

現在までの達成度 (段落)

29年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

29年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] The autism-related protein CHD8 cooperates with C/EBPβ to regulate adipogenesis. (2018)
  • 著者名/発表者名: Kita, Y., Katayama, Y., Shiraishi, T., Oka, T., Sato, T., Suyama, M., Ohkawa, Y., Miyata, K., Oike, Y., Shirane, M., *Nishiyama, M., *Nakayama, K. I.
  • 雑誌名: Cell Rep. 巻: -
  • 査読あり
• [雑誌論文] Essential role of FBXL5-mediated cellular iron homeostasis in maintenance of hematopoietic stem cells. (2017)
  • 著者名/発表者名: Muto, Y., *Nishiyama, M., Nita, A., Moroishi, T., *Nakayama, K. I.
  • 雑誌名: Nature Commun. 巻: 8 号: 1 ページ: 16114-16114
  • DOI: 10.1038/ncomms16114
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] FBXL5 inactivation in mouse brain induces aberrant proliferation of neural stem progenitor cells. (2017)
  • 著者名/発表者名: Yamauchi, T., Nishiyama, M., Moroishi, T., Kawamura, A., Nakayama, K. I.
  • 雑誌名: Mol. Cell. Biol. 巻: 37 号: 8
  • DOI: 10.1128/mcb.00470-16
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Essential role of FBXL5-mediated cellular iron homeostasis in maintenance of hematopoietic stem cells. (2017)
  • 著者名/発表者名: Muto, Y., Nishiyama, M., Nita, A., Moroishi, T., Nakayama, K. I.
  • 雑誌名: Nature Commun. 巻: -
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] CHD8 haploinsufficiency results in autistic-like phenotypes in mice (2016)
  • 著者名/発表者名: Katayama, Y., Nishiyama, M., Shoji, H., Ohkawa, Y., Kawamura, A., Sato, T., Suyama, M., Takumi, T., Miyakawa, T., Nakayama, K. I.
  • 雑誌名: Nature 巻: 537 号: 7622 ページ: 675-679
  • DOI: 10.1038/nature19357
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] FBXL12 regulates T-cell differentiation in a cell-autonomous manner. (2016)
  • 著者名/発表者名: Nita, A., Nishiyama, M., Muto, Y., Nakayama, K. I.
  • 雑誌名: Genes Cells 巻: - 号: 5 ページ: 517-524
  • DOI: 10.1111/gtc.12360
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [学会発表] ユビキチンリガーゼFBXL5による鉄代謝制御と肝がん抑制 (2017)
  • 著者名/発表者名: 武藤 義治, 西山 正章, 諸石 寿朗, 中山 敬一
  • 学会等名: 2017年度生命科学系学会合同年次大会
• [学会発表] 自閉症関連因子CHD8はC/EBPβと協調して脂肪分化を制御する (2017)
  • 著者名/発表者名: 喜多 泰之, 西山 正章, 片山 雄太, 白根 道子, 中山 敬一
  • 学会等名: 2017年度生命科学系学会合同年次大会
• [学会発表] クロマチンリモデリング因子CHD8による幹細胞老化の防止機構の解明 (2017)
  • 著者名/発表者名: 仁田 暁大, 西山 正章, 武藤 義治, 片山 雄太, 中山 敬一
  • 学会等名: 2017年度生命科学系学会合同年次大会
• [学会発表] クロマチンリモデリングの異常によって発症するASDの分子病態 (2017)
  • 著者名/発表者名: 片山 雄太, 西山 正章, 昌子 浩孝, 大川 恭行, 川村 敦生, 佐藤 哲也, 須山 幹太, 内匠 透, 宮川 剛, 中山 敬一
  • 学会等名: 2017年度生命科学系学会合同年次大会
• [学会発表] The autism-related gene Chd8 is essential for adipogenesis (2017)
  • 著者名/発表者名: Kita, Y., Nishiyama, M., Katayama, Y., Miyata, K., Oike, Y., Nakayama, K. I.
  • 学会等名: 11th International Symposium of The Institute Network
  • 発表場所: 徳島
• [学会発表] Aberrant REST activation is associated with CHD8 deficiency in autism (2017)
  • 著者名/発表者名: 片山 雄太, 西山 正章, 昌子 浩孝, 大川 恭行, 川村 敦生, 佐藤 哲也, 須山 幹太, 内匠 透, 宮川 剛, 中山 敬一
  • 学会等名: 新学術領域研究（マイクロエンドフェノタイプによる精神病態学の創出）班会議
  • 発表場所: 新潟
• [学会発表] 造血幹細胞の機能維持におけるユビキチンリガーゼFBXL5による鉄代謝制御の重要性 (2016)
  • 著者名/発表者名: 武藤 義治, 西山 正章, 仁田 暁大, 諸石 寿朗, 中山 敬一
  • 学会等名: 第39回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 横浜
• [学会発表] クロマチンリモデリングによる幹細胞老化と癌の制御機構解明 (2016)
  • 著者名/発表者名: 仁田 暁大, 西山 正章, 中山 敬一
  • 学会等名: 第39回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 横浜
• [学会発表] 発生期におけるクロマチンリモデリング異常は自閉症の原因となる (2016)
  • 著者名/発表者名: 片山 雄太, 西山 正章, 昌子 浩孝, 大川 恭行, 川村 敦生, 佐藤 哲也, 須山 幹太, 内匠 透, 宮川 剛, 中山 敬一
  • 学会等名: 第39回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 横浜
• [学会発表] クロマチンリモデリング因子CHD8はオリゴデンドロサイトの分化に必須である (2016)
  • 著者名/発表者名: 川村 敦生, 西山 正章, 片山 雄太, 中山 敬一
  • 学会等名: 第39回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 横浜
• [学会発表] 発生期におけるクロマチンリモデリング異常は自閉症の原因となる (2016)
  • 著者名/発表者名: 片山 雄太, 西山 正章, 昌子 浩孝, 大川 恭行, 川村 敦生, 佐藤 哲也, 須山 幹太, 内匠 透, 宮川 剛, 中山 敬一
  • 学会等名: 新学術領域研究（生殖細胞のエピゲノムダイナミクスとその制御、ステムセルエイジングから解明する疾患原理）合同若手育成合宿
  • 発表場所: 大分
• [学会発表] CHD8 haploinsufficiency in oligodendrocytes results in autistic-like phenotypes in mice (2016)
  • 著者名/発表者名: 川村 敦生, 西山 正章, 片山 雄太, 昌子 浩孝, 宮川 剛, 大川 恭行,佐藤 哲也, 須山 幹太, 中山 敬一
  • 学会等名: 新学術領域研究（グリアアセンブリによる脳機能発現の制御と病態）夏のワークショップ
  • 発表場所: 山形
• [図書] 実験医学 (2017)
  • 著者名/発表者名: 片山 雄太，西山 正章，中山 敬一
  • 総ページ数: 138
  • 出版者: 羊土社
  • ISBN: 9784758101592
• [図書] 分子精神医学 (2016)
  • 著者名/発表者名: 川村 敦生, 西山 正章, 中山 敬一
  • 総ページ数: 3
  • 出版者: 先端医学社
• [備考] 金沢大学医薬保健研究域医学系 組織細胞学
  • URL: http://ana1.w3.kanazawa-u.ac.jp/
• [備考] 九州大学 生体防御医学研究所 分子医科学分野
  • URL: http://www.bioreg.kyushu-u.ac.jp/saibou/index.html