炎症性Th17細胞においてRORγtが認識するリポクオリティ分子機構の解明

• 研究領域: 脂質クオリティが解き明かす生命現象
• 研究課題/領域番号: 16H01352
• 研究種目: 新学術領域研究(研究領域提案型)
• 配分区分: 補助金
• 審査区分: 生物系
• 研究機関: 千葉大学
• 研究代表者: 遠藤 裕介 千葉大学, 大学院医学研究院, 特任講師 (80612192)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2018-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2017年度)
• 配分額: 9,880千円 (直接経費: 7,600千円、間接経費: 2,280千円); 2017年度: 4,940千円 (直接経費: 3,800千円、間接経費: 1,140千円); 2016年度: 4,940千円 (直接経費: 3,800千円、間接経費: 1,140千円)
• キーワード: RORγt / ACC1 / 脂質代謝 / Th17細胞 / リピドミクス解析 / ゲノム編集 / 脂質 / 細胞内代謝 / 免疫学 / 病態医化学 / リポクオリティ / RORyt / 炎症性免疫疾患

研究実績の概要

本研究は、Th17細胞のマスター転写因子であるRORγtの脂質リガンドを同定し、Th17細胞分化における脂質代謝の役割を正確に理解することで、脂質・RORγtを標的とした新たな創薬ターゲット・診断ツールの構築を目的とする。平成29年度の一連の研究で、以下に示す3つの新知見を見出した。
1.RORγt脂質リガンドによるマウス病態モデル解析：ACC1の選択的阻害剤TOFAをマウスに投与することにより、Th17細胞依存的な自己免疫疾患マウスモデル EAE及びTh17誘導性の喘息病態が抑制されるか検討したところ、予想どおりEAE病態の劇的な改善が認められた。また、TOFAによるEAE病態の改善は肥満病態状況下においても同様に認められた。
2.RORγtの内在性リガンドとなる脂質代謝物の同定：これまでの研究実績により、RORγtの内在性リガンドとなりうる候補脂質代謝物は絞り込まれた。脂質代謝酵素の発現を基に、ACC1よりもさらに下流の酵素をゲノム編集技術により遺伝子欠損スクリーニングを行い、RORγtの機能を低下させる経路および、脂質代謝物を選別した。このスクリーニング手法を用いて酵素Xを欠損させたところ、RORγtの転写活性能および、Th17細胞分化能が著しく低下することが示された。
3.脂質代謝酵素X欠損マウスの解析：2の結果を基に、脂質代謝酵素X欠損マウスについて解析を行った。Cas9システムを用いた酵素Xの結果と同様に、酵素X欠損マウス由来のCD4 T細胞をTh17細胞分化条件下で培養したところ、Th17細胞分化能の低下が認められた。

現在までの達成度 (段落)

29年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

29年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Epigenetic regulation of T-helper cell differentiation, memory, and plasticity in allergic asthma (2017)
  • 著者名/発表者名: Tumes Damon J.、Papadopoulos Magdalene、Endo Yusuke、Onodera Atsushi、Hirahara Kiyoshi、Nakayama Toshinori
  • 雑誌名: Immunol. Rev 巻: 278 号: 1 ページ: 8-19
  • DOI: 10.1111/imr.12560
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] The obesity-related pathology and Th17 cells. (2017)
  • 著者名/発表者名: Endo, Y., Yokote, K., and Nakayama, T.
  • 雑誌名: Cell. Mol. Life Sci. 巻: 74 号: 7 ページ: 1231-1245
  • DOI: 10.1007/s00018-016-2399-3
  • NAID: 40021094104
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Th2 cells in health and disease. (2016)
  • 著者名/発表者名: Nakayama T, Hirahara K, Onodera A, Endo Y, Hosokawa H, Shinoda K, Tumes DJ, Okamoto Y.
  • 雑誌名: Annu Rev Immunol. 巻: 35 号: 1 ページ: 53-84
  • DOI: 10.1146/annurev-immunol-051116-052350
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Akt1-mediated Gata3 phosphorylation controls the repression of IFNγ in memory-type Th2 cells. (2016)
  • 著者名/発表者名: Hosokawa H, Tanaka T, Endo Y, Kato M, Shinoda K, Suzuki A, Motohashi S, Matsumoto M, Nakayama K, Nakayama T.
  • 雑誌名: Nat Commun. 巻: - 号: 1 ページ: 11289-11289
  • DOI: 10.1038/ncomms11289
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Fatty acid metabolic reprogramming via mTOR-mediated inductions of PPARγ directs early activation of T cells. (2016)
  • 著者名/発表者名: Angela, M.,* Endo, Y.,* Asou, H. K., Yamamoto, T., Tumes, D. J., Tokuyama, H., Yokote, K., and Nakayama, T.
  • 雑誌名: Nat. Commun. 巻: 7 号: 1 ページ: 13683-13683
  • DOI: 10.1038/ncomms13683
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [学会発表] Elucidation of the role of fatty acid metabolism in Th17 cell differentiation under obese conditions. (2017)
  • 著者名/発表者名: Endo, Y., and Nakayama, T.
  • 学会等名: 7th International Workshop of Kyoto T Cell Conference,
  • 発表場所: 京都大学医学部・芝蘭会館（京都府京都市）
  • 年月日: 2017-03-17
  • 国際学会
• [学会発表] Th2 (Tpath2) cells in airway inflammation. (2017)
  • 著者名/発表者名: Nakayama, T., Endo, Y., Shinoda, K., and Hirahara, K.
  • 学会等名: 7th International Workshop of Kyoto T Cell Conference
  • 発表場所: 京都大学医学部・芝蘭会館（京都府京都市）
  • 年月日: 2017-03-16
  • 国際学会
• [学会発表] Elucidation of the role of fatty acid metabolism in Th cell differentiation under obese conditions. (2017)
  • 著者名/発表者名: Endo, Y.
  • 学会等名: AAI Annual Meeting Immunology
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Elucidation of the role of fatty acid metabolism in Th cell differentiation under obese conditions. (2017)
  • 著者名/発表者名: Endo, Y.
  • 学会等名: Leibniz-AMED Workshop on Chronic Inflammation, Infection and Healthy Aging
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Fatty acid metabolic reprogramming via mTOR-mediated induction of PPARγ directs early activation of T cells. (2016)
  • 著者名/発表者名: Endo, Y., Yamamoto, T., Tumes, D. J., and Nakayama, T.
  • 学会等名: 第45回日本免疫学会総会・学術集会
  • 発表場所: 沖縄コンベンションセンター(沖縄県宜野湾市)
  • 年月日: 2016-12-07
• [学会発表] Obesity drives Th17 cell differentiation by inducing the carboxylase ACC1 and fatty acid biosynthesis. (2016)
  • 著者名/発表者名: Endo, Y., and Nakayama, T.
  • 学会等名: 第39回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県横浜市）
  • 年月日: 2016-12-01
• [図書] Chronic Inflammation Mechanisms and Regulation (2016)
  • 著者名/発表者名: Endo, Y., Hirahara, K., Shinoda, K., Iinuma, T., Yamamoto, H., Motohashi, S., Okamoto, Y., and Nakayama, T.
  • 総ページ数: 701
  • 出版者: SPRINGER NATURE
• [備考] 千葉大学大学院医学研究院免疫発生学
  • URL: http://www.m.chiba-u.ac.jp/class/meneki/