高比重リポ蛋白（HDL）機能を制御する脂質クオリティ

• 研究領域: 脂質クオリティが解き明かす生命現象
• 研究課題/領域番号: 16H01361
• 研究種目: 新学術領域研究(研究領域提案型)
• 配分区分: 補助金
• 審査区分: 生物系
• 研究機関: 神戸大学
• 研究代表者: 篠原 正和 神戸大学, 医学研究科, 准教授 (80437483)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2018-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2017年度)
• 配分額: 9,620千円 (直接経費: 7,400千円、間接経費: 2,220千円); 2017年度: 4,810千円 (直接経費: 3,700千円、間接経費: 1,110千円); 2016年度: 4,810千円 (直接経費: 3,700千円、間接経費: 1,110千円)
• キーワード: 高比重リポタンパク（HDL） / ロイコトリエンB4 / 高比重リポ蛋白 / リポクオリティ / 低比重リポ蛋白（HDL） / 生理活性脂質メディエーター

研究実績の概要

本研究では、様々な炎症反応・生体防御に重要な役割を担うマクロファージとHDLとの相互作用に注目した研究を行ってきた。マクロファージと、健常人HDLまたは動脈硬化症例HDLをインキュベーションさせた後、マクロファージから産生される脂質代謝物を解析した。包括的脂質代謝物解析によって、マクロファージから産生される強力な炎症性脂質LTB4は、健常人HDLを添加したときのみ低下することが明らかとなった。
次にHDL-マクロファージ相互作用を観察すると、健常人HDLはマクロファージにクラスリン依存性エンドサイトーシスによって能動的に取り込まれ、その後活性化マクロファージで増加している5-LOを分解、また炎症収束に関わる12/15-LOを活性化することで、抗炎症・炎症収束作用を持つマクロファージを誘導することが明らかとなった。一方で、動脈硬化症例においては、エクソソームを由来とするLTB4産生酵素群がHDL上に存在し、HDL自身がde novoにLTB4を産生していることを見出した。この結果、マクロファージのエンドサイトーシスが阻害され、動脈硬化症例HDLはマクロファージに取り込まれなくなり、健常人HDLに見られる抗炎症・炎症収束作用が発揮できなくなることを明らかとした。
本研究は、HDLから産生される生理活性脂質が周囲の細胞に影響を与えるという、新たな「HDL-細胞間相互作用」の存在を明らかにした。また本内容は “Novel mechanism of regulation of the 5-lipoxygenase/leukotriene B4 pathway by high-density lipoprotein in macrophages”として Scientific Report誌ならびに神戸大学プレスリリースとして発表され、本領域の推進に貢献することができた。

現在までの達成度 (段落)

29年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

29年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Eicosapentaenoic Acid-Enriched High-Density Lipoproteins Exhibit Anti-Atherogenic Properties. (2018)
  • 著者名/発表者名: Tanaka N, Irino Y, Shinohara M, Tsuda S, Mori T, Nagao M, Oshita T, Mori K, Hara T, Toh R, Ishida T, Hirata KI.
  • 雑誌名: Circulation Journal 巻: 82 ページ: 596-601
  • NAID: 130006321869
  • 査読あり
• [雑誌論文] Novel mechanism of regulation of the 5-lipoxygenase/leukotriene B4 pathway by high-density lipoprotein in macrophages (2017)
  • 著者名/発表者名: Tsuda Shigeyasu、Shinohara Masakazu、Oshita Toshihiko、Nagao Manabu、Tanaka Nobuaki、Mori Takeshige、Hara Tetsuya、Irino Yasuhiro、Toh Ryuji、Ishida Tatsuro、Hirata Ken-ichi
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 7 号: 1 ページ: 12989-12989
  • DOI: 10.1038/s41598-017-13154-0
  • NAID: 120006373799
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] High-density lipoprotein protects cardiomyocytes from oxidative stress via the PI3K/mTOR signaling pathway (2017)
  • 著者名/発表者名: Nagao Manabu、Toh Ryuji、Irino Yasuhiro、Nakajima Hideto、Oshita Toshihiko、Tsuda Shigeyasu、Hara Tetsuya、Shinohara Masakazu、Ishida Tatsuro、Hirata Ken-ichi
  • 雑誌名: FEBS Open Bio 巻: 7 号: 9 ページ: 1402-1409
  • DOI: 10.1002/2211-5463.12279
  • NAID: 120006373788
  • 査読あり
• [雑誌論文] Excessive intake of trans fatty acid accelerates atherosclerosis through promoting inflammation and oxidative stress in a mouse model of hyperlipidemia. (2017)
  • 著者名/発表者名: Monguchi T, Hara T, Hasokawa M, Nakajima H, Mori K, Toh R, Irino Y, Ishida T, Hirata KI, Shinohara M
  • 雑誌名: J Cardiol 巻: 印刷中 号: 2 ページ: 121-127
  • DOI: 10.1016/j.jjcc.2016.12.012
  • 査読あり
• [雑誌論文] NLRP3 Inflammasome Deficiency Protects Against Microbial Sepsis via Increased Lipoxin B4 Synthesis. (2017)
  • 著者名/発表者名: Lee S, Nakahira K, Dalli J, Siempos II, Norris PC, Colas RA, Moon JS, Shinohara M, Hisata S, Howrylak JA, Suh GY, Ryter SW, Serhan CN, Choi AM.
  • 雑誌名: Am J Respir Crit Care Med. 巻: 印刷中 号: 6 ページ: 713-726
  • DOI: 10.1164/rccm.201604-0892oc
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] G-CSF-induced sympathetic tone provokes fever and primes antimobilizing functions of neutrophils via PGE2. (2017)
  • 著者名/発表者名: Kawano Y, Fukui C, Shinohara M, Wakahashi K, Ishii S, Suzuki T, Sato M, Asada N, Kawano H, Minagawa K, Sada A, Furuyashiki T, Uematsu S, Akira S, Uede T, Narumiya S, Matsui T, Katayama Y.
  • 雑誌名: Blood 巻: 129 号: 5 ページ: 587-597
  • DOI: 10.1182/blood-2016-07-725754
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Enhanced Impact of Cholesterol Absorption Marker on New Atherosclerotic Lesion Progression After Coronary Intervention During Statin Therapy (2017)
  • 著者名/発表者名: Mori K, Ishida T, Tsuda S, Oshita T, Shinohara M, Hara T, Irino Y, Toh R, Hirata KI.
  • 雑誌名: Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ ａｎｄ Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ 巻: 24 号: 2 ページ: 123-132
  • DOI: 10.5551/jat.32615
  • NAID: 130005306526
  • ISSN: 1340-3478, 1880-3873
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 2-Aminobutyric acid modulates glutathione homeostasis in the myocardium. (2016)
  • 著者名/発表者名: Irino Y, Toh R, Nagao M, Mori T, Honjo T, Shinohara M, Tsuda S, Nakajima H, Satomi-Kobayashi S, Shinke T, Tanaka H, Ishida T, Miyata O, Hirata KI.
  • 雑誌名: Sci Rep. 巻: - 号: 1 ページ: 36749-36749
  • DOI: 10.1038/srep36749
  • NAID: 120005898711
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 脂質異常症の臨床：高HDL血症 (2016)
  • 著者名/発表者名: 篠原正和・石田達郎
  • 雑誌名: Medical Practice 巻: 33 ページ: 575-580
• [雑誌論文] 機能性脂質・脂肪酸の多彩な生理活性と病態形成：トランス脂肪酸と血管医学 (2016)
  • 著者名/発表者名: 篠原正和・石田達郎・平田健一
  • 雑誌名: 血管医学 巻: 17 ページ: 183-190
• [学会発表] Novel Mechanism of High-Density Lipoprotein to Regulate 5-Lipoxygenase/Leukotriene B4 Pathway in Macrophages. (2017)
  • 著者名/発表者名: Tsuda S, Shinohara M, Okano M, Oshita T, Hara T, Irino Y, Toh R, Ishida T, and Hirata KI.
  • 学会等名: The Scientific Sessions of the American Heart Association, 2017
  • 国際学会
• [学会発表] De novo leukotriene B4 production from high density lipoproteins (HDL) in recurrent cardiovascular disease patients deteriorates anti-inflammatory properties of HDL. (2017)
  • 著者名/発表者名: Shigeyasu Tsuda, Masakazu Shinohara, et.al
  • 学会等名: 日本循環器学会総会 2017
  • 発表場所: 金沢
• [学会発表] De novo leukotriene B4 production from high density lipoproteins (HDL) in recurrent cardiovascular disease patients deteriorates anti-inflammatory properties of HDL. (2016)
  • 著者名/発表者名: Shigeyasu Tsuda, Masakazu Shinohara, et.al
  • 学会等名: American Heart Association 2016
  • 発表場所: New Orleans
  • 国際学会
• [学会発表] HDLはマクロファージへエンドサイトーシスされることで5-LO/LTB4炎症シグナルを制御する-健常群HDLと冠動脈症例HDLとの比較 (2016)
  • 著者名/発表者名: 篠原正和
  • 学会等名: 第48回日本動脈硬化学会
  • 発表場所: 東京
• [図書] 実験医学『脂質が支えるバイオロジー』高比重リポ蛋白（HDL）機能を制御するリポクオリティ (2018)
  • 著者名/発表者名: 篠原正和・平田健一
  • 出版者: 羊土社
• [備考] 神戸大学大学院医学研究科 疫学分野
  • URL: http://www.med.kobe-u.ac.jp/pbheal/index.html
• [備考] 神戸大学大学院医学研究科 質量分析総合センター
  • URL: http://www.med.kobe-u.ac.jp/icms/icms/index.html