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中枢性リポタンパク質受容体を介した神経細胞のリポクオリティ制御とその疾患との関連

公募研究

研究領域脂質クオリティが解き明かす生命現象
研究課題/領域番号 16H01366
研究種目

新学術領域研究(研究領域提案型)

配分区分補助金
審査区分 生物系
研究機関名古屋市立大学

研究代表者

服部 光治  名古屋市立大学, 大学院薬学研究科, 教授 (60272481)

研究期間 (年度) 2016-04-01 – 2018-03-31
研究課題ステータス 完了 (2017年度)
配分額 *注記
9,620千円 (直接経費: 7,400千円、間接経費: 2,220千円)
2017年度: 4,810千円 (直接経費: 3,700千円、間接経費: 1,110千円)
2016年度: 4,810千円 (直接経費: 3,700千円、間接経費: 1,110千円)
キーワード脳 / リン脂質 / 不飽和脂肪酸 / リーリン / リポタンパク質 / 脂質 / 遺伝子改変マウス / 脂肪酸 / アルツハイマー病 / 神経細胞
研究実績の概要

リーリンは脳の形成と機能調節に重要な分泌タンパク質であり、特定の神経細胞から分泌される。リーリンの受容体は多くの神経細胞に発現し、興味深いことに血清リポタンパク質の受容体と同一(ApoER2とVLDLR)である。我々はリーリンが脂質代謝に関わる可能性を考え、リーリン欠損マウス胎児脳の脂質組成を網羅的に解析した。その結果、リーリン欠損マウス脳では膜リン脂質中の必須高度不飽和脂肪酸(EPUFA、とくにアラキドン酸とDHA)含有量が低下し、これを補償するため合成されるミード酸(C20:3, n-9)量が増加していた。すなわち、リーリンは神経細胞のEPUFA量を上昇させることが強く示唆された。また、リーリンが(ApoEと同様に)脂質を結合してこれを標的細胞に運ぶという仮説をたて、リーリンの脂質結合性を解析した。その結果、脳内在性のリーリンの一部は脂質を結合してHDL様の粒子を形成していることを見いだした。この結果は電子顕微鏡解析でも裏付けられた。すなわち、リーリンは脳内アポリポタンパク質として機能し得ることが示唆された。
EPUFAはシナプスの形成や機能に重要なことが知られてお入り、その減少は精神神経疾患の一因とされている。本結果は、リーリンの機能上昇が精神神経疾患を改善につながる可能性を示唆している。近年、リーリンの機能低下(発現低下および分解増加)が精神神経疾患の発症に関与することも多く報告されており、本研究から得られた結果は、精神神経疾患の発症機構の一端をうまく説明できる。

現在までの達成度 (段落)

29年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

29年度が最終年度であるため、記入しない。

報告書

(2件)
  • 2017 実績報告書
  • 2016 実績報告書
  • 研究成果

    (34件)

すべて 2018 2017 2016

すべて 雑誌論文 (3件) (うち国際共著 1件、 査読あり 3件、 オープンアクセス 3件) 学会発表 (31件) (うち国際学会 9件)

  • [雑誌論文] Secreted Metalloproteinase ADAMTS-3 Inactivates Reelin2017

    • 著者名/発表者名
      Ogino H, Hisanaga A, Kohno T, Kondo Y, Okumura K, Kamei T, Sato T, Asahara H, Tsuiji H, Fukata M, Hattori M
    • 雑誌名

      J Neurosci

      巻: 37 号: 12 ページ: 3181-3191

    • DOI

      10.1523/jneurosci.3632-16.2017

    • 関連する報告書
      2017 実績報告書 2016 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Mice that lack the C-terminal region of Reelin exhibit behavioral abnormalities related to neuropsychiatric disorders.2016

    • 著者名/発表者名
      Sakai et al.
    • 雑誌名

      Sci. Rep.

      巻: 6 号: 1 ページ: 28636-28636

    • DOI

      10.1038/srep28636

    • 関連する報告書
      2016 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] The C-terminal region of Reelin is necessary for proper positioning of a subset of Purkinje cells in the postnatal cerebellum.2016

    • 著者名/発表者名
      Nakamura et al.
    • 雑誌名

      Neuroscience

      巻: 336 ページ: 20-29

    • DOI

      10.1016/j.neuroscience.2016.08.039

    • 関連する報告書
      2016 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [学会発表] Activity of Reelin is regulated by ADMATS metalloproteinases2018

    • 著者名/発表者名
      Himari Ogino, Takao Kohno, Yuko Yamakage, Michinao Kato, Eisuke Okugawa, Takumi Ishizuka, Hitomi Tsuiji, Mitsuharu Hattori
    • 学会等名
      Gordon Research Conference, Extracellular Proteolysis
    • 関連する報告書
      2017 実績報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] リーリンと結合する新規分子の探索と生化学的解析2018

    • 著者名/発表者名
      牧野誠、河野孝夫、服部光治
    • 学会等名
      日本薬学会第138年会
    • 関連する報告書
      2017 実績報告書
  • [学会発表] 巨大分泌タンパク質リーリンの機能は、ADAMTS-3による特異的切断により制御される2017

    • 著者名/発表者名
      河野孝夫、荻野ひまり, 久永有紗, 近藤佑多, 築地仁美, 服部光治
    • 学会等名
      日本薬学会第137年会
    • 発表場所
      東北大学川内北キャンパス
    • 年月日
      2017-03-26
    • 関連する報告書
      2016 実績報告書
  • [学会発表] 成体脳における、分泌タンパク質リーリンの不活性化を担うADATMSプロテアーゼに関する解析2017

    • 著者名/発表者名
      加藤路尚、宮本智美、河野孝夫、服部光治
    • 学会等名
      日本薬学会第137年会
    • 発表場所
      東北大学川内北キャンパス
    • 年月日
      2017-03-26
    • 関連する報告書
      2016 実績報告書
  • [学会発表] 精神神経疾患の治療を志向した、分解抵抗型リーリンノックインマウスの作製と解析2017

    • 著者名/発表者名
      奥川英介、荻野ひまり、河野孝夫、服部光治
    • 学会等名
      日本生化学会中部支部会
    • 関連する報告書
      2017 実績報告書
  • [学会発表] 脳機能に必須なタンパク質リーリンの新規結合分子に関する研究2017

    • 著者名/発表者名
      石井圭介、河野孝夫、服部光治
    • 学会等名
      第63回 薬学会東海支部会
    • 関連する報告書
      2017 実績報告書
  • [学会発表] ADAMTS-3 Inactivates Reelin, an Important Regulator of Brain Development and Function2017

    • 著者名/発表者名
      Himari Ogino, Takao Kohno, Michinao Kato, Eisuke Okugawa, Mitsuharu Hattori
    • 学会等名
      Gordon Research Conference, Matrix Metalloproteinase
    • 関連する報告書
      2017 実績報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] The functions of Reelin via a novel Reelin-binding protein.2017

    • 著者名/発表者名
      Takao Kohno, Hayata Yagyu, Mitsuharu Hattori
    • 学会等名
      第40回 日本神経科学大会
    • 関連する報告書
      2017 実績報告書
  • [学会発表] Secreted Metalloproteinase ADAMTS-3 Inactivates Reelin2017

    • 著者名/発表者名
      Himari Ogino, Arisa Hisanaga, Takao Kohno, Eisuke Okugawa, Tomoha Ohsima, Yuta Kondo, Kyoko Okumura, Takana Kamei, Tempei Sato, Hiroshi Asahara, Hitomi Tsuiji, Masaki Fukata, Mitsuharu Hattori
    • 学会等名
      第40回 日本神経科学大会
    • 関連する報告書
      2017 実績報告書
  • [学会発表] 分泌タンパク質リーリンによる、新たな脂質組成制御機構2017

    • 著者名/発表者名
      水上智晴、周春雨、池田和貴、高瀬広嗣、河野孝夫、築地仁美、嶋中雄太、新井洋由、有田誠、服部光治
    • 学会等名
      第16回次世代を担う若手ファーマ・バイオフォーラム2017
    • 関連する報告書
      2017 実績報告書
  • [学会発表] 生後脳におけるリーリン特異的分解に寄与する酵素の解明2017

    • 著者名/発表者名
      山影祐子、加藤路尚、荻野ひまり、石塚拓巳、河野孝夫、服部光治
    • 学会等名
      第16回次世代を担う若手ファーマ・バイオフォーラム2017
    • 関連する報告書
      2017 実績報告書
  • [学会発表] ADAMTS-3は大脳皮質と海馬におけるリーリン機能を負に制御する2017

    • 著者名/発表者名
      荻野ひまり、久永有紗、近藤佑多、河野孝夫、築地仁美、服部光治
    • 学会等名
      第16回次世代を担う若手ファーマ・バイオフォーラム2017
    • 関連する報告書
      2017 実績報告書
  • [学会発表] 精神神経疾患の治療を志向した、分解抵抗型リーリンノックインマウスの作製と解析2017

    • 著者名/発表者名
      奥川英介、荻野ひまり、河野孝夫、服部光治
    • 学会等名
      第16回次世代を担う若手ファーマ・バイオフォーラム2017
    • 関連する報告書
      2017 実績報告書
  • [学会発表] Regulation of Reelin function by specific proteolysis2017

    • 著者名/発表者名
      M. HATTORI, H. OGINO, E. OKUGAWA, Y. YAMAKAGE, T. KOHNO
    • 学会等名
      Society for Neuroscience (SFN)
    • 関連する報告書
      2017 実績報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] Contribution of ADMATS family members to Reelin inactivation in the postnatal brain2017

    • 著者名/発表者名
      M. KATO, T. KOHNO, M. HATTORI
    • 学会等名
      Society for Neuroscience (SFN)
    • 関連する報告書
      2017 実績報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] 脳機能改善を目指した、巨大分泌タンパク質リーリンの活性制御2017

    • 著者名/発表者名
      河野孝夫、服部光治
    • 学会等名
      ConBio2017
    • 関連する報告書
      2017 実績報告書
  • [学会発表] To clarify how Reelin affects the lipid compositions of neurons2017

    • 著者名/発表者名
      Katsunari Korogi, Tomoharu Mizukami, Chunyu Zhou, Takao Kohno, Fumiyoshi Yamazaki, Katsuya Kabashima, Yuta Shimanaka, Kazutaka Ikeda, Hiroyuki Arai, Makoto Arita, Mitsutoshi Setou, Mitsuharu Hattori
    • 学会等名
      ConBio2017
    • 関連する報告書
      2017 実績報告書
  • [学会発表] 成体脳における、分泌タンパク質リーリンの不活性化を担うADAMTSプロテアーゼ群に関する解析2016

    • 著者名/発表者名
      加藤路尚、宮本智美、河野孝夫、服部光治
    • 学会等名
      第39回 日本分子生物学会年会
    • 発表場所
      パシフィコ横浜
    • 年月日
      2016-12-02
    • 関連する報告書
      2016 実績報告書
  • [学会発表] 脳構造形成に必須な分泌タンパク質リーリンの脳内脂質に対する機能の解明2016

    • 著者名/発表者名
      水上智晴、周春雨、池田和貴、嶋中雄太、新井洋由、有田誠、服部光治
    • 学会等名
      第39回 日本分子生物学会年会
    • 発表場所
      パシフィコ横浜
    • 年月日
      2016-11-30
    • 関連する報告書
      2016 実績報告書
  • [学会発表] Does inhibition of Reelin processing ameliorate Alzheimer’s disease?2016

    • 著者名/発表者名
      Yuko Yamakage, Himari Ogino, Takao Kohno, Mitsuharu Hattori
    • 学会等名
      Neuroscience2016
    • 発表場所
      San Diego
    • 年月日
      2016-11-15
    • 関連する報告書
      2016 実績報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] Mice that lack the C-terminal region of Reelin exhibit behavioral abnormalities related to neuropsychiatric disorders2016

    • 著者名/発表者名
      Kaori Sakai, Hirotaka Shoji, Takao Kohno, Tsuyoshi Miyakawa, and Mitsuharu Hattori
    • 学会等名
      Neuroscience2016
    • 発表場所
      San Diego
    • 年月日
      2016-11-15
    • 関連する報告書
      2016 実績報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] リーリンの切断抑制によるアルツハイマー病治療効果の解明2016

    • 著者名/発表者名
      山影祐子、荻野ひまり、河野孝夫、服部光治
    • 学会等名
      日本生化学会大会
    • 発表場所
      仙台国際センター
    • 年月日
      2016-09-25
    • 関連する報告書
      2016 実績報告書
  • [学会発表] ADAMTS-3は大脳皮質と海馬におけるリーリン機能を負に制御する2016

    • 著者名/発表者名
      荻野ひまり、久永有紗、近藤佑多、築地仁美、河野孝夫、服部光治
    • 学会等名
      日本生化学会大会
    • 発表場所
      仙台国際センター
    • 年月日
      2016-09-25
    • 関連する報告書
      2016 実績報告書
  • [学会発表] リーリン機能低下が脳高次機能に及ぼす影響の解析2016

    • 著者名/発表者名
      酒井かおり、昌子浩孝、河野孝夫、宮川剛、服部光治
    • 学会等名
      第15回次世代を担う若手ファーマ・バイオフォーラム2016
    • 発表場所
      大阪大学
    • 年月日
      2016-09-10
    • 関連する報告書
      2016 実績報告書
  • [学会発表] Reelin is cleaved and inactivated by a secreted metalloproteinase ADAMTS-3 in the brain2016

    • 著者名/発表者名
      Himari Ogino, Arisa Hisanaga, Takao Kohno, Mitsuharu Hattori.
    • 学会等名
      Gordon Research Conference, Neurobiology of Brain Disorders
    • 発表場所
      ジローナ(スペイン)
    • 年月日
      2016-08-10
    • 関連する報告書
      2016 実績報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] Mice that lack the C-terminal region of Reelin exhibit behavioral abnormalities related to neuropsychiatric disorders2016

    • 著者名/発表者名
      Kaori Sakai, Hirotaka Shoji, Takao Kohno, Tsuyoshi Miyakawa, and Mitsuharu Hattori
    • 学会等名
      Gordon Research Conference, Neurobiology of Brain Disorders
    • 発表場所
      ジローナ(スペイン)
    • 年月日
      2016-08-08
    • 関連する報告書
      2016 実績報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] リーリン機能低下が脳高次機能に及ぼす影響の解析2016

    • 著者名/発表者名
      酒井かおり、昌子浩孝、河野孝夫、宮川剛、服部光治
    • 学会等名
      日本薬学会東海支部会
    • 発表場所
      愛知学院大学
    • 年月日
      2016-07-09
    • 関連する報告書
      2016 実績報告書
  • [学会発表] Reelin is inactivated by a secreted metalloproteinase ADAMTS-3 in embryonic cerebral cortex2016

    • 著者名/発表者名
      Himari Ogino, Arisa Hisanaga, Takao Kohno, Mitsuharu Hattori.
    • 学会等名
      FENS 2016
    • 発表場所
      Copenhagen
    • 年月日
      2016-07-03
    • 関連する報告書
      2016 実績報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] 精神疾患関連遺伝子CSMD3は神経細胞の樹状突起形成に寄与する2016

    • 著者名/発表者名
      水上智晴、河野孝夫、服部光治
    • 学会等名
      日本生化学会中部支部会
    • 発表場所
      三重大学
    • 年月日
      2016-05-21
    • 関連する報告書
      2016 実績報告書
  • [学会発表] アミロイドβペプチドが分泌タンパク質リーリンに及ぼす影響の解明2016

    • 著者名/発表者名
      山影祐子、河野孝夫、服部光治
    • 学会等名
      日本生化学会中部支部会
    • 発表場所
      三重大学
    • 年月日
      2016-05-21
    • 関連する報告書
      2016 実績報告書
  • [学会発表] ADAMTS-3は脳でリーリン不活化を担う主要なプロテアーゼである2016

    • 著者名/発表者名
      荻野ひまり、久永有紗、近藤佑多、築地仁美、河野孝夫、服部光治
    • 学会等名
      日本生化学会中部支部会
    • 発表場所
      三重大学
    • 年月日
      2016-05-21
    • 関連する報告書
      2016 実績報告書

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公開日: 2016-04-26   更新日: 2018-12-17  

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