生物間代謝経路によって制御される脂質クオリティの解析

• 研究領域: 脂質クオリティが解き明かす生命現象
• 研究課題/領域番号: 16H01369
• 研究種目: 新学術領域研究(研究領域提案型)
• 配分区分: 補助金
• 審査区分: 生物系
• 研究機関: 慶應義塾大学
• 研究代表者: 長谷 耕二 慶應義塾大学, 薬学部(芝共立), 教授 (20359714)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2018-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2017年度)
• 配分額: 9,880千円 (直接経費: 7,600千円、間接経費: 2,280千円); 2017年度: 4,940千円 (直接経費: 3,800千円、間接経費: 1,140千円); 2016年度: 4,940千円 (直接経費: 3,800千円、間接経費: 1,140千円)
• キーワード: 腸内細菌 / 脂質代謝物 / リポクオリティ / 免疫学

研究実績の概要

ヒトの腸管には100兆個もの細菌が共生しており、この「腸内細菌叢」は未消化物を発酵分解し、多種多様な代謝物を産生することで、外付けの臓器とも呼ぶべき代謝系を構築している。腸内代謝バランスに影響を与える因子として食事に含まれる脂質が挙げられる。とくに脂肪酸の質の違いは炎症性腸疾患の発症・再発に関わるとされているものの、これらは経験則や疫学調査に基づくものであり、その分子メカニズムについては分かっていない。申請者はこれまで、腸内細菌が栄養として摂取した中鎖・長鎖脂肪酸を代謝し、宿主が産生しえない特殊な不飽和脂肪酸代謝物に作り替える事実を見出している。興味深いことに、これら腸内代謝物には、宿主側の免疫応答を制御する活性が認められる。つまり、腸内共生系という特殊な環境において、脂質代謝物は、宿主と共生細菌のクロストークを仲介し、炎症の発症を抑制する共生因子として機能している可能性が示唆される。
本研究では、宿主と共生細菌の相互作用が織りなす「生物間代謝経路」から生じる脂質代謝物に着目し、免疫調節活性物質を探索する。さらにその作用メカニズムを解明することで、生物間代謝経路によるリポクオリティ制御の分子基盤を提供する。本研究は、これまで現象論として観察されてきた宿主―共生細菌相互作用について、脂質代謝物による免疫制御という新たな視点から分子レベルでの解明を試みるものである。具体的には、無菌マウスと通常マウスの腸内代謝物の比較解析から、免疫調節作用を担う脂質代謝物の同定を試みた。

現在までの達成度 (段落)

29年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

29年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Intestinal Epithelial Cell-specific Deletion of α-Mannosidase II Ameliorates Experimental Colitis (2018)
  • 著者名/発表者名: Suzuki K., Yamada T, Yamazaki K, Hirota M, Ishihara N, Sakamoto M, Takahashi D, Iijima H, Hase K.
  • 雑誌名: Cell Structure and Function 巻: 43 号: 1 ページ: 25-39
  • DOI: 10.1247/csf.17022
  • NAID: 130006513071
  • ISSN: 0386-7196, 1347-3700
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Macrophage extracellular chromatin release induced by Mac-1 mediated platelet-macrophage interactions triggers acute kidney injury in rhabdomyolysis. (2018)
  • 著者名/発表者名: Okubo K, Kurosawa M, Kamiya M, Urano Y, Suzuki A, Yamamoto K, Hase K, Homma K, Sasaki J, Miyauchi H, Hoshino T, Hayashi M, Mayadas TN, Hirahashi J.
  • 雑誌名: Nat. Med. 巻: 24 号: 2 ページ: 232-238
  • DOI: 10.1038/nm.4462
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] NALT M cells are important for immune induction for the common mucosal immune system. (2017)
  • 著者名/発表者名: Date Y, Ebisawa M, Fukuda S, Shima H, Obata Y, Takahashi D, Kato T, Hanazato M, Nakato G, Williams IR, Hase K, Ohno H.
  • 雑誌名: Int. Immunol. 巻: 29 号: 10 ページ: 471-478
  • DOI: 10.1093/intimm/dxx064
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Attenuation of CD4+CD25+regulatory T cells in the tumor microenvironment by metformin, a type 2 diabetes drug (2017)
  • 著者名/発表者名: Kunisada Y, Eikawa S, Tomonobu N, Domae S, Uehara T, Hori S, Furusawa Y, Hase K, Sasaki A, Udono H.
  • 雑誌名: EBioMedicine 巻: 25 ページ: 154-164
  • DOI: 10.1016/j.ebiom.2017.10.009
  • NAID: 120006767320
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] IL-22BP dictates characteristics of Peyer's patch follicle-associated epithelium for antigen uptake. (2017)
  • 著者名/発表者名: Jinnohara T, Kanaya T, Hase K, Sakakibara S, Kato T, Tachibana N, Sasaki T, Hashimoto Y, Sato T, Watarai H, Kunisawa J, Shibata N, Williams I, Kiyono H, and Ohno H.
  • 雑誌名: J. Exp. Med. 巻: 214 号: 6 ページ: 1607-1618
  • DOI: 10.1084/jem.20160770
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] IL-22BP dictates characteristics of Peyer's patch follicle-associated epithelium for antigen uptake. (2017)
  • 著者名/発表者名: Jinnohara T, Kanaya T, Hase K, Sakakibara S, Kato T, Tachibana N, Sasaki T, Hashimoto Y, Sato T, Watarai H, Kunisawa J, Shibata N, Williams I, Kiyono H, and Ohno H
  • 雑誌名: J. Exp. Med. 巻: in press
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Gut commensal Bacteroides acidifaciens prevents obesity and improves insulin sensitivity in mice. (2017)
  • 著者名/発表者名: Yang JY, Lee YS, Kim Y, Lee SH, Ryu S, Fukuda S, Hase K, Yang CS, Lim HS, Kim MS, Kim HM, Ahn SH, Kwon BE, Ko HJ, Kweon MN.
  • 雑誌名: Mucosal Immunol. 巻: 10 号: 1 ページ: 104-116
  • DOI: 10.1038/mi.2016.42
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Zinc transporter SLC39A7/ZIP7 promotes intestinal epithelial self-renewal by resolving ER stress. (2016)
  • 著者名/発表者名: Ohashi, W., Kimura, S., Iwanaga, T., Furusawa, Y., Irie, T., Izumi, H., Watanabe, T., Hijikata, A., Hara, T., Ohara, O., Koseki, H., Sato, T., Robine, S., Mori, H., Hattori, Y., Watarai, H., Mishima, K., Ohno, H., Hase, K., Fukada, T.
  • 雑誌名: PLoS Genetics 巻: 12 号: 10 ページ: e1006349-e1006349
  • DOI: 10.1371/journal.pgen.1006349
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Distinct Roles for the N- and C-terminal Regions of M-Sec in Plasma Membrane Deformation during Tunneling Nanotube Formation. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kimura S, Yamashita M, Yamakami-Kimura M, Sato Y, Yamagata A, Kobashigawa Y, Inagaki F, Amada T, Hase K, Iwanaga T, Ohno H, Fukai S.
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 6 号: 1 ページ: 33548-33548
  • DOI: 10.1038/srep33548
  • NAID: 120005855947
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Microbiota-derived metabolites shape mucosal barrier and immunity (2017)
  • 著者名/発表者名: Koji Hase
  • 学会等名: 2017 International Congress on Obesity and Metabolic Syndromes (ICOMES)
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 腸内細菌定着による免疫エピゲノム修飾変化の誘導 (2016)
  • 著者名/発表者名: 長谷耕二
  • 学会等名: 大阪大学蛋白質研究所セミナー「生命システムを支配するエピジェネティクス」
  • 発表場所: 大阪大学蛋白質研究所(大阪・吹田)
  • 年月日: 2016-12-22
  • 招待講演
• [学会発表] Microbiota-derived metabolites regulate mucosa immunity and barrier, (2016)
  • 著者名/発表者名: Koji Hase
  • 学会等名: The 45th Annual Meeting of The Japanese Society for Immunology
  • 発表場所: Okinawa Convention Center (Okinawa, Ginowan)
  • 年月日: 2016-12-06
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Microbial metabolites facilitate IgA response in the colon (2016)
  • 著者名/発表者名: Koji Hase, Yuuki Obata, Junya Isobe et al.
  • 学会等名: 10th European Mucosal Immunology Group Meeting (EMIG2016)
  • 発表場所: DGI Byen (Denmark, Copenhagen)
  • 年月日: 2016-10-16
  • 国際学会