神経シナプス膜のナノドメイン構築と脂質環境

• 研究領域: 脂質クオリティが解き明かす生命現象
• 研究課題/領域番号: 16H01371
• 研究種目: 新学術領域研究(研究領域提案型)
• 配分区分: 補助金
• 審査区分: 生物系
• 研究機関: 生理学研究所
• 研究代表者: 深田 正紀 生理学研究所, 分子細胞生理研究領域, 教授 (00335027)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2018-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2017年度)
• 配分額: 9,880千円 (直接経費: 7,600千円、間接経費: 2,280千円); 2017年度: 4,940千円 (直接経費: 3,800千円、間接経費: 1,140千円); 2016年度: 4,940千円 (直接経費: 3,800千円、間接経費: 1,140千円)
• キーワード: 脂質 / シナプス / 蛋白質 / シナプス伝達 / パルミトイル化修飾 / 脱パルミトイル化修飾 / ABHD17 / PSD-95 / 脳・神経 / 酵素 / 生理学 / ナノドメイン / 脱パルミトイル化酵素

研究実績の概要

神経シナプスは、シナプス伝達に関わる機能蛋白質が高度に集積する特殊な細胞膜領域からなる。蛋白質構成に加え固有の膜脂質構成がシナプスの微小膜環境を形成すると予測されるが、その脂質環境の本態や生理機能はいまだ不明である。これまでに私共は(1)シナプス後膜（PSD）の足場蛋白質PSD-95のパルミトイル化脂質修飾が、PSD構成単位である“PSDナノドメイン”の形成を担うこと、(2)シナプス膜に集積する蛋白質の多くが、高度かつ多重にパルミトイル化されていることを見出した。そこで本研究では、パルミトイル化脂質修飾のON・OFFを担う酵素群がナノドメイン脂質環境に与える影響、神経機能における生理機能を明らかにすることを目指す。平成28年度、私共はPSD-95脱パルミトイル化酵素としてα/β-hydrolase domain-containing protein（ABHD）17A、17B、17Cを同定した。しかし、ABHD17酵素の基質特異性、活性制御機構、細胞内局在、生理機能については未だ十分に明らかにされていない。そこで平成29年度は、オランダ・ユトレヒト大学のHoogenraad博士との共同研究を通じて、ABHD17の新規基質として微小管結合タンパク質MAP6同定した。MAP6はパルミトイル化修飾により輸送小胞膜に局在するが、ABHD17により脱パルミトイル化をうけると小胞膜から離脱し、微小管に結合することを見出した。そしてMAP6は微小管を安定化し、軸索形成や神経細胞の極性化を促進することを見出した（Tortosa E et al, Neuron 2017）。このように、パルミトイル化サイクルがシナプス機能のみならず、軸索形成や神経細胞の成熟・極性化にも重要な役割を担うことを明らかにした。

現在までの達成度 (段落)

29年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

29年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [国際共同研究] Utrecht University(オランダ)
• [国際共同研究] University of California, San Francisco(米国)
• [国際共同研究] University of Helsinki(Finland)
• [国際共同研究] DZNE(Germany)
• [雑誌論文] Structural basis of epilepsy-related ligand-receptor complex LGI1-ADAM22 (2018)
  • 著者名/発表者名: Yamagata A, Miyazaki Y, Yokoi N, Shigematsu H, Sato Y, Goto-Ito S, Maeda A, Goto T, Sanbo M, Hirabayashi M, Shirouzu M, Fukata Y, Fukata M, Fukai S
  • 雑誌名: Nat Commun 巻: 印刷中
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Neurobiology of autoimmune encephalitis. (2018)
  • 著者名/発表者名: Fukata M, Yokoi N, Fukata Y.
  • 雑誌名: Curr Opin Neurobiol 巻: 48 ページ: 1-8
  • DOI: 10.1016/j.conb.2017.07.012
  • 査読あり
• [雑誌論文] パルミトイル化修飾酵素を軸とした神経機能研究 (2018)
  • 著者名/発表者名: 平田 哲也，深田 優子，深田 正紀
  • 雑誌名: 生化学 巻: 90
  • NAID: 40021617357
  • 査読あり
• [雑誌論文] Dynamic Palmitoylation Targets MAP6 to the Axon to Promote Microtubule Stabilization during Neuronal Polarization (2017)
  • 著者名/発表者名: Tortosa E, Adolfs Y, Fukata M, Pasterkamp RJ, Kapitein LC, Hoogenraad CC
  • 雑誌名: Neuron 巻: 94 号: 4 ページ: 809-825
  • DOI: 10.1016/j.neuron.2017.04.042
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Secreted Metalloproteinase ADAMTS-3 Inactivates Reelin (2017)
  • 著者名/発表者名: Ogino H, Hisanaga A, Kohno T, Kondo Y, Okumura K, Kamei T, Sato T, Asahara H, Tsuiji H, Fukata M, Hattori M
  • 雑誌名: J Neurosci 巻: 37 号: 12 ページ: 3181-3191
  • DOI: 10.1523/jneurosci.3632-16.2017
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] In situ screening for postsynaptic cell adhesion molecules during synapse formation. (2017)
  • 著者名/発表者名: Uemura T, Maeda A, Yasumura M, Shimada T, Fukata Y, Fukata M, Yoshida T
  • 雑誌名: Journal of Biochemistry 巻: 印刷中 ページ: 295-302
  • DOI: 10.1093/jb/mvx030
  • NAID: 40021380573
  • 査読あり
• [雑誌論文] Coupling of a voltage-gated Ca2+ channel homologue with a plasma membrane H+-ATPase in yeast (2017)
  • 著者名/発表者名: Cho T, Ishii-Kato A, Fukata Y, Nakayama Y, Iida K, Fukata M, Iida H
  • 雑誌名: Genes Cells 巻: 22 号: 1 ページ: 94-104
  • DOI: 10.1111/gtc.12458
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Epilepsy and synaptic proteins (2017)
  • 著者名/発表者名: Fukata Y, Fukata M
  • 雑誌名: Curr Opin Neurobiol 巻: 45 ページ: 1-8
  • DOI: 10.1016/j.conb.2017.02.001
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Astrocyte-mediated infantile-onset leukoencephalopathy mouse model (2017)
  • 著者名/発表者名: Sugio S, Tohyama K, Oku S, Fujiyoshi K, Yoshimura T, Hikishima K, Yano R, Fukuda T, Nakamura M, Okano H, Watanabe M1, Fukata M, Ikenaka K, F Tanaka K
  • 雑誌名: Glia 巻: 65 号: 1 ページ: 150-168
  • DOI: 10.1002/glia.23084
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The LGI1-ADAM22 protein complex in synaptic transmission and synaptic disorders (2017)
  • 著者名/発表者名: Fukata Y, Yokoi N, Miyazaki Y, Fukata M
  • 雑誌名: Neurosci Res 巻: 116 ページ: 39-45
  • DOI: 10.1016/j.neures.2016.09.011
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Identification of PSD-95 depalmitoylating enzymes (2016)
  • 著者名/発表者名: Yokoi N*, Fukata Y*, Sekiya A, Murakami T, Kobayashi K, Fukata M
  • 雑誌名: J Neurosci 巻: 36 号: 24 ページ: 6431-6444
  • DOI: 10.1523/jneurosci.0419-16.2016
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [学会発表] Pathophysiological role of epilepsy-related LGI1 and ADAM22 in hippocampal synaptic development (2017)
  • 著者名/発表者名: Masaki Fukata
  • 学会等名: Spring Hippocampal Research Conference
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Local palmitoylation machinery in the postsynaptic nanodomain organization (2017)
  • 著者名/発表者名: Masaki Fukata
  • 学会等名: 5th Annual iGluR Retreat
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Role of local palmitoylation machinery in the postsynaptic nanodomain organization (2017)
  • 著者名/発表者名: Masaki Fukata, Norihiko Yokoi, Yuko Fukata
  • 学会等名: 13th International congress of the Polish Neuroscience Society
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 局所パルミトイル化サイクルによるシナプス・ナノドメイン構築 (2017)
  • 著者名/発表者名: Masaki Fukata
  • 学会等名: 2017年度生命科学系学会合同年次大会
  • 招待講演
• [学会発表] Regulatory mechanisms for AMPA receptors through PSD-95 (2016)
  • 著者名/発表者名: Masaki Fukata
  • 学会等名: The 47th NIPS International Symposium “Decoding Synapses”
  • 発表場所: 岡崎コンファレンスセンター、岡崎市、愛知県
  • 年月日: 2016-10-26
  • 国際学会
• [学会発表] Regulators of glutamate receptors and epilepsy (2016)
  • 著者名/発表者名: Masaki Fukata
  • 学会等名: 第50回日本てんかん学会学術集会
  • 発表場所: グランシップ、静岡市、静岡県
  • 年月日: 2016-10-07
  • 招待講演
• [学会発表] Postsynaptic nanodomains regulated by local palmitoylation machinery (2016)
  • 著者名/発表者名: Masaki Fukata, Norihiko Yokoi, Atsushi Sekiya, Tatsuro Murakami, Kenta Kobayashi, Yuko Fukata
  • 学会等名: 10th Forum of Neuroscience (FENS)
  • 発表場所: Bella Center, Copenhagen, Denmark
  • 年月日: 2016-07-02
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Molecular mechanisms of PSD95 (de)palmitoylation (2016)
  • 著者名/発表者名: Masaki Fukata
  • 学会等名: Invited Lecture at Medizinische Hochschule Hannover
  • 発表場所: Hannover, Germany
  • 招待講演
• [学会発表] Postsynaptic nanodomains regulated by local palmitoylation machinery (2016)
  • 著者名/発表者名: Masaki Fukata
  • 学会等名: Invited Lecture at Deutsches Zentrum fur Neurodegenerative Erkrankungen (DZNE)
  • 発表場所: Magdeburg, Germany
  • 招待講演
• [学会発表] The LGI1-ADAM22 protein complex in synaptic transmission and disorders (2016)
  • 著者名/発表者名: Masaki Fukata
  • 学会等名: Brain protein aging and dementia control: International workshop 2016
  • 発表場所: 名古屋大学医学部鶴友会館、名古屋市、愛知県
  • 国際学会 / 招待講演
• [図書] メンブレントラフィック (2016)
  • 著者名/発表者名: 深田優子、横井紀彦、宮崎裕理、深田正紀
  • 出版者: 化学同人
• [備考] 自然科学研究機構 生理学研究所 生体膜研究部門ホームページ
  • URL: http://www.nips.ac.jp/fukata/
• [備考] シナプス蛋白質PSD-95の局在を調節する酵素の同定
  • URL: http://www.nips.ac.jp/nips_research/2016/06/psd-95.html
• [備考] 生理学研究所 生体膜研究部門ホームページ
  • URL: http://www.nips.ac.jp/fukata/