リポクオリティを基軸とした新規リゾリン脂質の生理的意義の解明

• 研究領域: 脂質クオリティが解き明かす生命現象
• 研究課題/領域番号: 16H01372
• 研究種目: 新学術領域研究(研究領域提案型)
• 配分区分: 補助金
• 審査区分: 生物系
• 研究機関: 徳島大学
• 研究代表者: 山本 圭 徳島大学, 大学院社会産業理工学研究部(生物資源産業学域), 准教授 (30304504)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2018-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2017年度)
• 配分額: 9,880千円 (直接経費: 7,600千円、間接経費: 2,280千円); 2017年度: 4,940千円 (直接経費: 3,800千円、間接経費: 1,140千円); 2016年度: 4,940千円 (直接経費: 3,800千円、間接経費: 1,140千円)
• キーワード: ホスホリパーゼA2 / アルケニル型リゾリン脂質 / リゾホスファチジルエタノールアミン / 表皮肥厚性疾患 / プラズマローゲン / リゾリン脂質 / ホスホリパーゼＡ２ / 免疫炎症疾患 / 皮膚癌 / 骨形成 / 脂質 / 薬学 / 癌 / 生体分子 / 生理活性

研究実績の概要

本研究計画では、表皮ケラチノサイトを活性化させ乾癬を惹起する新規生理活性脂質であるアルケニル型リゾリン脂質の側鎖および極性基の構造上の違いを「リポクオリティ」と捉え、疾患における産生と受容を総合的に精査することで、アルケニル型リゾリン脂質の動作原理の解明を目指した。以下に本年度の研究実績を示す。
１．乾癬やアトピー性皮膚炎を惹起させたマウスの角質の網羅的脂質メタボローム解析をおこなった。その結果、エタノール型リゾプラズマローゲン（P-LPE）が病態に応じた産生を示し、本脂質が表皮肥厚性疾患のバイオマーカーとなることが示唆された。さらに、好熱性放線菌から単離されたリゾプラズマローゲン特異的ホスホリパーゼD（LyPls-PLD）はP-LPEをリゾホスファチジン酸型（P-LPA）に代謝することを明らかにした。このLyPls-PLDを乾癬を惹起させたマウス耳介に外用塗布すると、耳介中のP-LPEがP-LPAに代謝され、乾癬が緩和されることを見出した（特願2017-100149）。
２．様々な病態疾患への展開
アルケニル型リゾリン脂質の全体像を捉えることを目的として、様々な病態疾患を対象としたリピドミクスを推進し、病態に応じた変化を捉えることができた。本件で得られた知見を理論基盤に今後の研究を展開していきたい。
３．分泌性ホスホリパーゼA2のうちsPLA2-IIIがリゾリン脂質の動員を介して大腸炎を増悪することを明らかにした。

現在までの達成度 (段落)

29年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

29年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [国際共同研究] University of Washington(米国)
• [国際共同研究] CNRS(フランス)
• [国際共同研究] University of Washington(米国)
• [雑誌論文] Preventive effect of <i>Dioscorea japonica</i> on squamous cell carcinoma of mouse skin involving down-regulation of prostaglandin E₂ synthetic pathway (2018)
  • 著者名/発表者名: Tsukayama I, Toda K, Takeda Y, Mega T, Tanaka M, Kawakami Y, Takahashi Y, Kimoto M, Yamamoto K, Miki Y, Murakami M, Suzuki-Yamamoto T.
  • 雑誌名: Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ 巻: 62 号: 2 ページ: 139-147
  • DOI: 10.3164/jcbn.17-54
  • NAID: 130006407477
  • ISSN: 0912-0009, 1880-5086
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] sPLA2のリポクオリティと皮膚疾患 (2018)
  • 著者名/発表者名: 山本圭
  • 雑誌名: 医学のあゆみ 巻: 264 ページ: 131-136
  • 査読あり
• [雑誌論文] リピドミクスが疾患の診断に使われる日も近い？ (2018)
  • 著者名/発表者名: 山本圭
  • 雑誌名: 臨床化学 巻: 47 ページ: 77-78
• [雑誌論文] リポクオリティを基軸とした新規リゾリン脂質の生理的意義の解明． (2018)
  • 著者名/発表者名: 山本圭
  • 雑誌名: 細胞 巻: 50 ページ: 159-160
• [雑誌論文] Group III phospholipase A2 promotes colitis and colorectal cancer. (2017)
  • 著者名/発表者名: Murase, R., Taketomi, Y., Miki, Y., Nishito, Y., Saito, M., Fukami, K., Yamamoto, K., and Murakami, M.
  • 雑誌名: Sci. Rep. 巻: 7 ページ: 12261-12261
  • NAID: 120006535021
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] リン脂質代謝酵素によるリポクオリティ制御と炎症・免疫． (2017)
  • 著者名/発表者名: 村上誠、三木寿美、山本圭．
  • 雑誌名: 炎症と免疫 巻: 25 ページ: 290-297
  • 査読あり
• [雑誌論文] リピドミクスが紐解く新たな脂質代謝． (2017)
  • 著者名/発表者名: 山本圭
  • 雑誌名: 化学と生物 巻: 55 ページ: 668-675
  • 査読あり
• [雑誌論文] Secreted Phospholipase A2 Specificity on Natural Membrane Phospholipids (2017)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto K, Miki Y, Sato H, Murase R, Taketomi Y, Murakami M
  • 雑誌名: Methods Enzymol 巻: 583 ページ: 101-117
  • DOI: 10.1016/bs.mie.2016.09.007
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Phosphatidylethanolamine dynamics are required for osteoclast fusion. (2017)
  • 著者名/発表者名: Irie, A., Yamamoto, K., Miki, Y., and Murakami, M.
  • 雑誌名: Sci. Rep. 巻: 7 号: 1 ページ: 46715-46715
  • DOI: 10.1038/srep46715
  • NAID: 120006534988
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] 皮膚の恒常性や疾患を調節する新しい脂質メディエーター (2016)
  • 著者名/発表者名: 山本 圭
  • 雑誌名: 生化学 巻: 88 号: 6 ページ: 786-790
  • DOI: 10.14952/SEIKAGAKU.2016.880786
  • NAID: 40021054422
  • ISSN: 0037-1017
  • 年月日: 2016-12-25
  • 査読あり
• [雑誌論文] Group X Secreted Phospholipase A2 Releases ω3 Polyunsaturated Fatty Acids, Suppresses Colitis, and Promotes Sperm Fertility. (2016)
  • 著者名/発表者名: Murase R, Sato H, Yamamoto K, Ushida A, Nishito Y, Ikeda K, Kobayashi T, Yamamoto T, Taketomi Y, Murakami M.
  • 雑誌名: J Biol Chem. 巻: 291 号: 13 ページ: 6895-6911
  • DOI: 10.1074/jbc.m116.715672
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Dual Roles of Group IID Phospholipase A2 in Inflammation and Cancer (2016)
  • 著者名/発表者名: Miki Y, Kidoguchi Y, Sato M, Taketomi Y, Taya C, Muramatsu K, Gelb MH, Yamamoto K, Murakami M
  • 雑誌名: J Biol Chem 巻: 291(30) 号: 30 ページ: 15588-601
  • DOI: 10.1074/jbc.m116.734624
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Expression and Function of Group IIE Phospholipase A2 in Mouse Skin (2016)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto K, Miki Y, Sato H, Nishito Y, Gelb MH, Taketomi Y, Murakami M
  • 雑誌名: J Biol Chem 巻: 291(30) 号: 30 ページ: 15602-13
  • DOI: 10.1074/jbc.m116.734657
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] The Roles of the Secreted Phospholipase A2 Gene Family in Immunology (2016)
  • 著者名/発表者名: Murakami M, Yamamoto K, Miki Y, Murase R, Sato H, Taketomi Y
  • 雑誌名: Adv Immunol 巻: 132 ページ: 91-134
  • DOI: 10.1016/bs.ai.2016.05.001
  • ISBN: 9780128047972
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] A plasmalogen- lysophosphatidylethanolamine produced by epidermal sPLA2 (PLA2G2F) is a novel regulator and drug target for epidermal-hyperplasic diseases. (2018)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto, K., Higashizaka, N., Fujino, S., Miki, Y., and Murakami, M.
  • 学会等名: Bioactive Lipids 2018.
  • 国際学会
• [学会発表] The technology of Lipidomics elucidates new lipid pathways: Discovery of new lysophospholipid as a regulator of epidermal hyperplastic diseases. (2018)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto, K.
  • 学会等名: Research Conferences on Wayne state University
• [学会発表] The technology of Lipidomics elucidates new lipid pathways: Discovery of new lysophospholipid as a regulator of epidermal hyperplastic diseases. (2018)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto, K.
  • 学会等名: Research Conferences on National Chiayi University.
• [学会発表] Plasmalogen-lysophosphatidylethanolamine mobilized by an epidermal sPLA2 (PLA2G2F) is a novel regulator and biomarker for epidermal-hyperplasic diseases. (2017)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto, K., Fujino, S., Miki, Y., and Murakami, M.
  • 学会等名: FASEB Summer Research Conferences on Lysophospholipid and related Mediators.
  • 国際学会
• [学会発表] An epidermal sPLA2 (PLA2G2F)/plasmalogen-lysophosphatidylethanolamine axis is a novel drug target for epidermal-hyperplastic diseases. (2017)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto, K., Fujino, S., Miki, Y., and Murakami, M.
  • 学会等名: The 15th International Conference on Bioactive Lipids in Inflammation, Cancer and Related Diseases.
  • 国際学会
• [学会発表] Dual roles of group IID phospholipase A2 in inflammation and cancer. The 15th International Conference on Bioactive Lipids in Inflammation, Cancer and Related Diseases. (2017)
  • 著者名/発表者名: Miki, Y., Taketomi, Y., Yamamoto, K., and Murakami, M.
  • 学会等名: The 15th International Conference on Bioactive Lipids in Inflammation, Cancer and Related Diseases.
  • 国際学会
• [学会発表] 破骨細胞における膜リン脂質の代謝動態：PEの合成・輸送・分解と膜融合． (2017)
  • 著者名/発表者名: 入江敦、山本圭、三木寿美、武富芳隆、村上誠．
  • 学会等名: 第59回日本脂質生化学会
• [学会発表] LC-MS/MSを用いた表皮肥厚性疾患を制御する新規生理活性脂質の同定． (2017)
  • 著者名/発表者名: 山本圭、藤野翔多、三木寿美、村上誠
  • 学会等名: 第42回日本医用マススペクトル学会年会
• [学会発表] A unique plasmalogen pathway driven by secreted phospholipase A2 regulates skin homeostasis and disease. (2016)
  • 著者名/発表者名: Murakami, M. and Yamamoto, K.
  • 学会等名: The 1st International Plasmalogen Symposium.
  • 発表場所: 九州大学医学部百年講堂（福岡県福岡市）
  • 年月日: 2016-11-07
  • 国際学会
• [学会発表] Plasmalogen-lysophosphatidylethanolamine is a novel regulator and biomarker for epidermal-hyperplastic diseases. (2016)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto, K., Miki, Y., Taketomi, Y., and Murakami, M.
  • 学会等名: The 1st International Plasmalogen Symposium.
  • 発表場所: 九州大学医学部百年講堂（福岡県福岡市）
  • 年月日: 2016-11-07
  • 国際学会
• [学会発表] IID型分泌性ホスホリパーゼA２は抗腫瘍免疫を抑制する (2016)
  • 著者名/発表者名: 城戸口優、山本圭、三木寿美、村上誠
  • 学会等名: 第89回日本生化学会
  • 発表場所: 仙台国際センター（宮城県仙台市）
  • 年月日: 2016-09-25
• [学会発表] IID型分泌性ホスホリパーゼA２は皮膚免疫疾患を普遍的に抑制する (2016)
  • 著者名/発表者名: 三木寿美、城戸口優、山本圭、村上誠
  • 学会等名: 第89回日本生化学会
  • 発表場所: 仙台国際センター（宮城県仙台市）
  • 年月日: 2016-09-25
• [学会発表] 炎症および癌病態におけるIID型sPLA２の二面的役割 (2016)
  • 著者名/発表者名: 三木寿美、城戸口優、山本圭、村上誠
  • 学会等名: 第58回日本脂質生化学会
  • 発表場所: にぎわい交遊館ＡＵ（秋田県秋田市）
  • 年月日: 2016-06-09
• [学会発表] 皮膚の恒常性と病態における二種のsPLA２の発現と機能 (2016)
  • 著者名/発表者名: 山本圭、三木寿美、佐藤弘泰、武富芳隆、村上誠
  • 学会等名: 第58回日本脂質生化学会
  • 発表場所: にぎわい交遊館ＡＵ（秋田県秋田市）
  • 年月日: 2016-06-09
• [学会発表] マスト細胞を制御する第二のAnaphylactic sPLA２の同定 (2016)
  • 著者名/発表者名: 武富芳隆、砂川アンナ、入江敦、山本圭、三木寿美、佐藤弘泰、小林哲幸、村上誠
  • 学会等名: 第58回日本脂質生化学会
  • 発表場所: にぎわい交遊館ＡＵ（秋田県秋田市）
  • 年月日: 2016-06-09
• [学会発表] 表皮肥厚性疾患を調節する新しい生理活性脂質の発見 (2016)
  • 著者名/発表者名: 山本圭、村上誠
  • 学会等名: 第57回日本生化学会 中国・四国支部例会
  • 発表場所: 高知大学医学部（高知県南国市）
  • 年月日: 2016-05-27
• [学会発表] The two secreted phospholipase A2s PLA2G2F and PLA2G2E play distinct roles in skin homeostasis and diseases. (2016)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto, K., Miki, Y., Sato, M., Taketomi, Y., Lambeau, G., Gelb, M., and Murakami, M.
  • 学会等名: 7th International conference on phospholipase A2 and lipid mediators.
  • 発表場所: La Jolla, USA
  • 年月日: 2016-05-19
  • 国際学会
• [学会発表] ウシ生乳由来リポカリン型プロスタグランジンD合成酵素の精製と酵素学的性質 (2016)
  • 著者名/発表者名: 川井恵理佳、田中充樹、瀬来由衣、戸田圭祐、目賀拓斗、川上祐生、高橋吉孝、木本眞順美、山本圭、村上誠、山本登志子
  • 学会等名: 第70回日本栄養・食糧学会大会
  • 発表場所: 神戸ポートピアホテル（兵庫県神戸市）
  • 年月日: 2016-05-13
• [学会発表] 健康と病態に関わる脂質ネットワークの研究 (2016)
  • 著者名/発表者名: 山本圭
  • 学会等名: 第2回BRIGHTシンポジウム
  • 発表場所: 徳島大学薬学部講堂（徳島県徳島市）
  • 招待講演
• [産業財産権] 表皮肥厚性疾患及び／又は表皮肥厚性症状に対する予防、改善、又は治療剤 (2017)
  • 発明者名: 山本圭、村上誠、酒瀬川信一
  • 権利者名: 徳島大学、東京都医学総合研究所
  • 産業財産権種類: 特許
  • 出願年月日: 2017