末梢循環障害に伴う末梢温低下による不快な異常感覚におけるTRPA1の役割の解析

• 研究領域: 温度を基軸とした生命現象の統合的理解
• 研究課題/領域番号: 16H01386
• 研究種目: 新学術領域研究(研究領域提案型)
• 配分区分: 補助金
• 審査区分: 生物系
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 中川 貴之 京都大学, 医学研究科, 准教授 (30303845)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2018-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2017年度)
• 配分額: 9,100千円 (直接経費: 7,000千円、間接経費: 2,100千円); 2017年度: 4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円); 2016年度: 4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円)
• キーワード: 温度生物学 / 末梢循環障害 / 末梢神経障害 / TRPA1 / しびれ / 冷過敏応答 / 末梢温 / 糖尿病性神経障害 / 薬理学 / 異常感覚 / 冷感受性 / 末梢温低下 / オキサリプラチン / プロリン水酸化酵素 / TRP1

研究実績の概要

昨年度までに、白金系抗がん剤オキサリプラチンによって生じる急性冷過敏応答には、オキサリプラチン代謝物oxalateによるプロリン水酸化酵素（PHD）の抑制とそれに引き続くTRPA1プロリン残基の水酸化抑制により、活性酸素種（ROS）に対してTRPA1が過敏化することが原因であることを明らかにしていたが、本研究では高濃度のオキサリプラチンがPHD抑制を介さず、ミトコンドリアから過剰に産生されるROSにより、TRPA1 N末端のシステイン残基の酸化修飾を介してTRPA1を刺激していることを明らかにした。また、低濃度オキサリプラチンによりTRPA1が過敏化すると、冷刺激によるミトコンドリアからの微量なROSをも感知できるようになり、間接的な冷感受性を示すことを明らかにした。
また、末梢循環障害動物モデルとして、ストレプトゾトシン誘発糖尿病性神経障害モデル、大腿動脈結紮による後肢虚血モデル、オキサリプラチン長期反復投与による末梢神経障害モデルを作成し、いずれも後肢血流量が低下するとともに冷過敏応答および触過敏応答が認められることを確認した。糖尿病性神経障害モデルあるいは後肢虚血モデルで認められるTRPA1を介した冷過敏応答およびTRPA1アゴニストの足底内投与による疼痛様行動の増強は（いずれも昨年度の成果）、血管拡張作用を有するホスホジエステラーゼ（PDE）5阻害薬の単回投与に抑制されるが、触過敏応答に影響は認められないことを明らかにした。これらの結果から、末梢循環障害時の冷過敏応答には、低酸素負荷に付加によるPHD抑制を介したTRPA1過敏化が関与すると考えられた。一方、糖尿病性神経障害モデルの後期で認められる触刺激や電気刺激に対する鈍麻、表皮内神経線維の退縮は、TRPA1遺伝子欠損でも影響は認められず、末梢神経障害の進行に対するTRPA1の関与は少ないと考えられた。

現在までの達成度 (段落)

29年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

29年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] TRPチャネルと慢性痛 (2018)
  • 著者名/発表者名: 中川貴之
  • 雑誌名: 基礎老化研究 巻: 42 ページ: 21-27
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effects of Cryotherapy on Objective and Subjective Symptoms of Paclitaxel-Induced Neuropathy: Prospective Self-Controlled Trial (2017)
  • 著者名/発表者名: Hanai A、Ishiguro H、Sozu T、Tsuda M、Yano I、Nakagawa T、Imai S、Hamabe Y、Toi M、Arai H、Tsuboyama T
  • 雑誌名: JNCI: Journal of the National Cancer Institute 巻: 110 号: 2 ページ: 141-148
  • DOI: 10.1093/jnci/djx178
  • NAID: 120006353851
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Colchicine alleviates acute postoperative pain but delays wound repair in mice: Roles of neutrophils and macrophages (2017)
  • 著者名/発表者名: Sukeishi Asami、Isami Koichi、Hiyama Haruka、Imai Satoshi、Nagayasu Kazuki、Shirakawa Hisashi、Nakagawa Takayuki、Kaneko Shuji
  • 雑誌名: Molecular Pain 巻: 13 ページ: 1-12
  • DOI: 10.1177/1744806917743680
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Pathophysiological Role of Transient Receptor Potential Ankyrin 1 in a Mouse Long-Lasting Cystitis Model Induced by an Intravesical Injection of Hydrogen Peroxide (2017)
  • 著者名/発表者名: Oyama Shohei、Dogishi Koji、Kodera Mizuki、Kakae Masashi、Nagayasu Kazuki、Shirakawa Hisashi、Nakagawa Takayuki、Kaneko Shuji
  • 雑誌名: Frontiers in Physiology 巻: 8 ページ: 877-877
  • DOI: 10.3389/fphys.2017.00877
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Distinct Mechanism of Cysteine Oxidation-Dependent Activation and Cold Sensitization of Human Transient Receptor Potential Ankyrin 1 Channel by High and Low Oxaliplatin (2017)
  • 著者名/発表者名: Miyake Takahito、Nakamura Saki、Meng Zhao、Hamano Satoshi、Inoue Keisuke、Numata Tomohiro、Takahashi Nobuaki、Nagayasu Kazuki、Shirakawa Hisashi、Mori Yasuo、Nakagawa Takayuki、Kaneko Shuji
  • 雑誌名: Frontiers in Physiology 巻: 8 ページ: 878-878
  • DOI: 10.3389/fphys.2017.00878
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Taxanes and platinum derivatives impair Schwann cells via distinct mechanisms (2017)
  • 著者名/発表者名: Imai Satoshi、Koyanagi Madoka、Azimi Ziauddin、Nakazato Yui、Matsumoto Mayuna、Ogihara Takashi、Yonezawa Atsushi、Omura Tomohiro、Nakagawa Shunsaku、Wakatsuki Shuji、Araki Toshiyuki、Kaneko Shuji、Nakagawa Takayuki、Matsubara Kazuo
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 7 号: 1 ページ: 5947-5947
  • DOI: 10.1038/s41598-017-05784-1
  • NAID: 120006463761
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Roles of Transient Receptor Potential Ankyrin 1 in Oxaliplatin-Induced Peripheral Neuropathy (2017)
  • 著者名/発表者名: Nakagawa T, Kaneko S
  • 雑誌名: Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ＆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｂｕｌｌｅｔｉｎ 巻: 40 号: 7 ページ: 947-953
  • DOI: 10.1248/bpb.b17-00243
  • NAID: 130006846432
  • ISSN: 0918-6158, 1347-5215
  • 査読あり
• [雑誌論文] TRPA1の冷感受性獲得機構 ～冷たさを痛いと感じるメカニズム～ (2017)
  • 著者名/発表者名: 中川貴之
  • 雑誌名: 医学のあゆみ 巻: 262 ページ: 307-308
• [雑誌論文] 「しびれ」発症の分子メカニズム (2017)
  • 著者名/発表者名: 中川貴之
  • 雑誌名: 医学のあゆみ 巻: 260 ページ: 311-312
• [雑誌論文] Sphingosine-1-phosphate induces Ca2+ signaling and CXCL1 release via TRPC6 channel in astrocytes. (2017)
  • 著者名/発表者名: Shirakawa H, Katsumoto R, Iida S, Miyake T, Higuchi T, Nagashima T, Nagayasu K, Nakagawa T, Kaneko S
  • 雑誌名: Glia 巻: 65 号: 6 ページ: 1005-1016
  • DOI: 10.1002/glia.23141
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Roles of transient receptor potential ankyrin 1 in oxaliplatin-induced peripheral neuropathy (2017)
  • 著者名/発表者名: Nakagawa T, Kaneko S
  • 雑誌名: Biological and Pharmaceutical Bulletin 巻: in press
  • NAID: 130006846432
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] 「しびれ」発症の分子メカニズム」 (2017)
  • 著者名/発表者名: 中川貴之
  • 雑誌名: 医学のあゆみ 巻: 260 ページ: 311-312
• [雑誌論文] Cold sensitivity of TRPA1 is unveiled by the prolyl hydroxylation blockade-induced sensitization to ROS. (2016)
  • 著者名/発表者名: Miyake T, Nakamura S, Zhao M, So K, Inoue K, Numata T, Takahashi N, Shirakawa H, Mori Y, Nakagawa T, Kaneko S
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 7 号: 1 ページ: 12840-12840
  • DOI: 10.1038/ncomms12840
  • NAID: 120005842688
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Hypoxia-induced sensitization of TRPA1 in painful dysesthesia evoked by transient hindlimb ischemia/reperfusion in mice (2016)
  • 著者名/発表者名: So K, Tei Y, Zhao M, Miyake T, Hiyama H, Shirakawa H, Imai S, Mori Y, Nakagawa T, Matsubara K, Kaneko S
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 6 号: 1 ページ: 23261-23261
  • DOI: 10.1038/srep23261
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] 末梢神経障害および末梢血流障害によるしびれとTRPA1 (2016)
  • 著者名/発表者名: 中川貴之
  • 雑誌名: 生化学 巻: 88 ページ: 237-239
  • NAID: 40020843410
• [学会発表] Unveiled cold sensitivity of TRPA1 by the prolyl hydroxylation inhibition-induced sensitization to ROS (2018)
  • 著者名/発表者名: 中川貴之、金子周司
  • 学会等名: 第95回日本生理学会大会
• [学会発表] TRPA1を介した冷過敏化機構としびれ (2017)
  • 著者名/発表者名: 中川貴之、三宅崇仁、金子周司
  • 学会等名: 第90回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 長崎市
  • 年月日: 2017-03-15
• [学会発表] オキサリプラチンによるヒトTRPA1の冷感受性制御機構 (2017)
  • 著者名/発表者名: 三宅崇仁、中村彩希、趙萌、宗可奈子、井上圭亮、沼田朋大、高橋重成、白川久志、森泰生、中川貴之、金子周司
  • 学会等名: 第90回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 長崎市
  • 年月日: 2017-03-15
• [学会発表] オキサリプラチン誘発性冷刺激過敏応答におけるTRPA1の関与 (2017)
  • 著者名/発表者名: 三宅崇仁、中村彩希、趙萌、宗可奈子、井上圭亮、沼田朋大、高橋重成、白川久志、森泰生、中川貴之、金子周司
  • 学会等名: 痛み研究会2016 痛みの理解を目指した先端的アプローチ
  • 発表場所: 岡崎市
  • 年月日: 2017-01-30
• [学会発表] TRPA1チャネルによる感覚神経の冷感受性機構と痛み・しびれ (2017)
  • 著者名/発表者名: 中川貴之
  • 学会等名: 2017年度生命科学系学会合同年次大会
• [学会発表] 抗がん剤誘発末梢神経障害のバイオマーカー同定とドラッグ・リポジショニングによる新規治療法確立の試み (2017)
  • 著者名/発表者名: 今井哲司、松原和夫、中川貴之
  • 学会等名: 生体機能と創薬シンポジウム2017
• [学会発表] シュワン細胞由来galectin-3のパクリタキセル誘発末梢神経障害におけるバイオマーカーとしての有用性 (2017)
  • 著者名/発表者名: 松本真有奈、今井哲司、小柳円花、中里唯、荻原孝史、金子周司、中川貴之、松原和夫
  • 学会等名: 第132回日本薬理学会近畿部会
• [学会発表] 末梢血流障害モデルマウスにおけるしびれの病態解析 (2017)
  • 著者名/発表者名: 矢野佑一、緋山 遥、永安一樹、白川久志、中川貴之、金子周司
  • 学会等名: 第67回日本薬学会近畿支部総会・大会
• [学会発表] １型糖尿病モデルで生じる感覚異常に対する血流障害およびTRPA1の関与 (2017)
  • 著者名/発表者名: 緋山 遥、宗可奈子、矢野佑一、永安一樹、白川久志、中川貴之、金子周司
  • 学会等名: 生体機能と創薬シンポジウム2017
• [学会発表] 培養シュワン細胞におけるパクリタキセル誘発傷害に対するノイロトロピンの保護作用 (2017)
  • 著者名/発表者名: 楊秋斌、永安一樹、白川久志、中川貴之、金子周司
  • 学会等名: 生体機能と創薬シンポジウム2017
• [学会発表] 糖尿病性神経障害モデルでの感覚異常と血流障害およびTRPA1の関与 (2017)
  • 著者名/発表者名: 緋山 遥、宗可奈子、矢野佑一、永安一樹、白川久志、中川貴之、金子周司
  • 学会等名: 第39回日本疼痛学会
• [学会発表] Direct impairment of Schwann cells by taxanes and platinum derivatives is associated with etiologic mechanisms underlying chemotherapy-induced peripheral neuropathy (2017)
  • 著者名/発表者名: Koyanagi M, Imai S, Nakazato Y, Matsumoto M, Ogihara T, Nakagawa T, Matsubara K
  • 学会等名: The 47th Annual Meeting of Society for Neuroscience, Neuroscience 2017
  • 国際学会
• [学会発表] しびれの発症機構の解析と新たな治療戦略 ～しびれ発症機構からみた選択的治療薬の医療安全について～ (2017)
  • 著者名/発表者名: 中川貴之
  • 学会等名: 第3回静岡県東部しびれ研究会
  • 発表場所: 沼津市
  • 招待講演
• [学会発表] Hypoxia-induced sensitization of TRPA1 to reactive oxygen species causes painful dysesthesia evoked by transient hindlimb ischemia/reperfusion in mice (2016)
  • 著者名/発表者名: Nakagawa T, So K, Tei Y, Zhao M, Miyake T, Hiyama H, Shirakawa H, Imai S, Matsubara K, Mori Y, Kaneko S
  • 学会等名: 16th World Congress on Pain
  • 発表場所: 横浜市
  • 年月日: 2016-09-26
  • 国際学会
• [学会発表] Relief from prolyl hydroxylation by oxaliplatin allows TRPA1 to sense noxious cold via transduction of reactive oxygen apecies aignaling (2016)
  • 著者名/発表者名: Miyake T, Nakamura S, So K, Shirakawa H, Nakagawa T, Kaneko S
  • 学会等名: 16th World Congress on Pain
  • 発表場所: 横浜市
  • 年月日: 2016-09-26
  • 国際学会
• [学会発表] 白金系およびタキサン系抗がん剤による末梢神経障害の発症機構と新たな治療戦略 (2016)
  • 著者名/発表者名: 中川貴之、今井哲司、松原和夫
  • 学会等名: 第26回日本医療薬学会
  • 発表場所: 京都市
  • 年月日: 2016-09-17
• [学会発表] プロリン水酸化によるTRPA1チャネルの冷感受性制御機構 (2016)
  • 著者名/発表者名: 三宅崇仁、中村彩希、趙 萌、宗可奈子、井上圭亮、沼田朋大、高橋重成、白川久志、森泰生、中川貴之、金子周司
  • 学会等名: 生体の応答多様性に関わるTRPチャネルからのメッセージ 「TRPs and SOCs ～脂質シグナルのアクセプター～」
  • 発表場所: 岡崎市
  • 年月日: 2016-06-02
• [学会発表] 抗がん剤誘発末梢神経障害の発症機構と新たな治療戦略 (2016)
  • 著者名/発表者名: 中川貴之
  • 学会等名: 北陸Oncology Pharmacist研究会第6回学術講演会
  • 発表場所: 金沢市
  • 招待講演
• [学会発表] 白金製剤オキサリプラチンによる末梢神経障害時の血流障害を介したTRPA1過敏化機構 (2016)
  • 著者名/発表者名: 鄭 有奈、宗可奈子、三宅崇仁、中川俊作、大村友博、米澤 淳、今井哲司、中川貴之、金子周司、松原和夫
  • 学会等名: 第130回日本薬理学会近畿部会
  • 発表場所: 京都市
• [学会発表] 糖尿病性神経障害モデルにおける感覚異常の病態解析とTRPA1の関与 (2016)
  • 著者名/発表者名: 緋山 遥、宗可奈子、矢野佑一、永安一樹、白川久志、中川貴之、金子周司
  • 学会等名: 第66回日本薬学会近畿支部総会・大会
  • 発表場所: 大阪
• [学会発表] プロリン水酸化によるTRPA1の冷感受性制御機構 (2016)
  • 著者名/発表者名: 三宅崇仁、中村彩希、趙 萌、宗可奈子、井上圭亮、沼田朋大、高橋重成、白川久志、森泰生、中川貴之、金子周司
  • 学会等名: 第3回包括的緩和医療科学学術研究会/第4回Tokyo疼痛緩和次世代研究会合同研究会
  • 発表場所: 東京
• [図書] Neurobiology of TRP Channels, 2nd edition (2017)
  • 著者名/発表者名: Sawamura S, Shirakawa H, Nakagawa T, Mori Y, Kaneko S
  • 総ページ数: 27
  • 出版者: CRC press
  • ISBN: 9781315152837
• [図書] 動物/疾患モデルの作成技術・病態解析・評価手法 (2017)
  • 著者名/発表者名: 中川貴之
  • 総ページ数: 14
  • 出版者: 技術情報協会
• [図書] 脳内環境辞典 (2017)
  • 著者名/発表者名: 中川貴之
  • 総ページ数: 2
  • 出版者: メディカル ドゥ
• [備考] 中川貴之のページ
  • URL: http://clinical.pharm.kyoto-u.ac.jp
• [備考] 中川貴之のぺージ
  • URL: http://clinical.pharm.kyoto-u.ac.jp
• [備考] 人はなぜ「冷たい」を「痛い」と感じるのか ―活性酸素と痛みセンサーTRPA1がカギを握る―
  • URL: http://www.kyoto-u.ac.jp/ja/research/research_results/2016/160915_1.html