温度変化による生体機能の変化に寄与するプロリン異性化酵素Pin1の役割

• 研究領域: 温度を基軸とした生命現象の統合的理解
• 研究課題/領域番号: 16H01392
• 研究種目: 新学術領域研究(研究領域提案型)
• 配分区分: 補助金
• 審査区分: 生物系
• 研究機関: 広島大学
• 研究代表者: 浅野 知一郎 広島大学, 医歯薬保健学研究科(医), 教授 (70242063)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2018-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2017年度)
• 配分額: 9,100千円 (直接経費: 7,000千円、間接経費: 2,100千円); 2017年度: 4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円); 2016年度: 4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円)
• キーワード: 糖尿病 / 肥満 / 熱産生 / 脂肪細胞 / Pin1 / ＰＲＤＭ１６ / PRDM16 / メタボリックシンドローム / 基礎代謝

研究実績の概要

肥満や過栄養の状態では、脂肪細胞からの熱産生が低下し、基礎代謝が下がることで、一層、肥満が助長されるという悪循環が生じることが知られている。肥満の成因は、食事で摂取したカロリー量だけではなく、個人個人の基礎代謝の高低も大きく影響している。基礎代謝には体内からの熱産生が大きく関与するが、その熱産生を担うUCP-1を有するのは、脂肪細胞の内、褐色脂肪細胞やベージュ脂肪細胞である。今まで、肥満に伴って、脂肪細胞からの熱産生が低下するメカニズムは解明されていなかった。
脂肪細胞からの熱産生を担うUCP-1の発現上昇は転写共役因子であるPRMD16が重要な役割を担っている。我々は、高脂肪食負荷等による過栄養状態の脂肪において、Pin1と名付けられたプロリン異性化酵素の発現が顕著に増加することを見出した。増加したPin1は細胞内の転写共役因子PRDM16に結合して分解を誘導することで、熱産生に関与するUCP-1の発現が抑えられることが明らかとなった。この機序によって、基礎代謝低下により、肥満や脂肪肝の憎悪が助長される。実際、Pin1遺伝子を脂肪細胞で特異的に欠損させたマウス（Pin1 KOマウス）は、通常食では体重に差を生じないが、高栄養の食事を与えても肥満や脂肪肝を発症しないことを見出した。また、Pin1 KOマウスは、４℃の低温下に２４時間おいても、体温が低下しにくいことが判明した。本研究の成果により、過剰なPin1の機能を阻害し、基礎代謝の増加を導くことによって、肥満や糖尿病等の生活習慣病の改善に応用できる可能性が示唆された。

現在までの達成度 (段落)

平成29年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

平成29年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Prolyl isomerase Pin1 binds to and stabilizes acetyl CoA carboxylase 1 protein, thereby supporting cancer cell proliferation. (2019)
  • 著者名/発表者名: Ueda K, Nakatsu Y, Yamamotoya T, Ono H, Inoue Y, Inoue MK, Mizuno Y, Matsunaga Y, Kushiyama A, Sakoda H, Fujishiro M, Takahashi SI, Matsubara A, Asano T.
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: 10 ページ: 1637-1648
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Prolyl Isomerase Pin1 Suppresses Thermogenic Programs in Adipocytes by Promoting Degradation of Transcriptional Co-activator PRDM16. (2019)
  • 著者名/発表者名: Nakatsu Y, Matsunaga Y, Yamamotoya T, Ueda K, Inoue MK, Mizuno Y, Nakanishi M, Sano T, Yamawaki Y, Kushiyama A, Sakoda H, Fujishiro M, Ryo A, Ono H, Minamino T, Takahashi SI, Ohno H, Yoneda M, Takahashi K, Ishihara H, Katagiri H, Nishimura F, Kanematsu T, Yamada T, Asano T.
  • 雑誌名: Cell Rep 巻: 26 ページ: 3221-3230
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] The Xanthine Oxidase Inhibitor Febuxostat Suppresses the Progression of IgA Nephropathy, Possibly via Its Anti-Inflammatory and Anti-Fibrotic Effects in the gddY Mouse Model. (2018)
  • 著者名/発表者名: Inoue MK, Yamamotoya T, Nakatsu Y, Ueda K, Inoue Y, Matsunaga Y, Sakoda H, Fujishiro M, Ono H, Morii K, Sasaki K, Masaki T, Suzuki Y, Asano T, Kushiyama A.
  • 雑誌名: Int J Mol Sci 巻: 19
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Development of Pin1 inhibitors and their potential as therapeutic agents. (2018)
  • 著者名/発表者名: Nakatsu Y, Matsunaga Y, Ueda K, Yamamotoya T, Inoue Y, Inoue MK, Mizuno Y, Kushiyama A, Ono H, Fujishiro M, Ito H, Okabe T, Asano T.
  • 雑誌名: Curr Med Chem 巻: 2018 ページ: 2174-2174
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] IRS-2 deubiquitination by USP9X maintains anchorage-independent cell growth via Erk1/2 activation in prostate carcinoma cell line. (2018)
  • 著者名/発表者名: Furuta H, Yoshihara H, Fukushima T, Yoneyama Y, Ito A, Worrall C, Girnita A, Girnita L, Yoshida M, Asano T, Komada M, Kataoka N, Chida K, Hakuno F, Takahashi SI.
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: 9 ページ: 33871-33883
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] USP15 attenuates IGF-I signaling by antagonizing Nedd4-induced IRS-2 ubiquitination (2017)
  • 著者名/発表者名: Fukushima, T., Yoshihara, H., Furuta, H., Hakuno, F., Saeki, Y., Iemura, SI., Natsume, T., Nakatsu, Y., Kamata, H., Asano, T., Komada, M., Takahashi, SI.
  • 雑誌名: Biochem. Biophys. Res. Commun. 巻: 484 ページ: 522-528
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Reduced SHARPIN and LUBAC Formation May Contribute to CCl4- or Acetaminophen-Induced Liver Cirrhosis in Mice. (2017)
  • 著者名/発表者名: Yamamotoya, T., Nakatsu, Y., Matsunaga, Y., Fukushima, T., Yamazaki, H., Kaneko, S., Fujishiro, M., Kikuchi, T., Kushiyama, A., Tokunaga, F., Asano, T., Sakoda, H.
  • 雑誌名: Int. J. Mol. Sci. 巻: 18 ページ: 326-326
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Role of uric acid metabolism-related inflammation in the pathogenesis of metabolic syndrome components such as atherosclerosis and non-alcoholic steatohepatitis (2016)
  • 著者名/発表者名: Kushiyama, A., Nakatasu, Y., Matsunaga, Y., Yamamotoya, T., Mori, K., Ueda, K., Sakoda, H., Fujishiro, M., Ono, H., and Asano, T.
  • 雑誌名: Mediators Inflamm. 巻: 2016 ページ: 8603164-8603164
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Involvement of Resistin-like molecule beta in the development of methionine-choline deficient diet-induced non-alcoholic steatohepatitis in mice (2016)
  • 著者名/発表者名: Okubo H., Kushiyama, A., Sakoda, H., Nakatsu, Y., Iizuka, M., Taki, N., Fujishiro, M., Fukushima, T., Kamata, H., Nagamachi, A., Inaba, T., Nishimura, F., Katagiri, H., Asahara, T., Yoshida, Y., Chonan, O., Encinas, J., and Asano, T.
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 6 ページ: 20157-20157
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Physiological and Pathogenic Roles of Prolyl Isomerase Pin1 in Metabolic Regulations via Multiple Signal Transduction Pathway Modulations. (2016)
  • 著者名/発表者名: Nakatsu, Y., Matsunaga, Y., Yamamotoya, T., Ueda, K., Inoue, Y., Mori, K., Sakoda, H., Fujishiro, M., Ono, H., Kushiyama, A., and Asano, T.
  • 雑誌名: Int. J. Mol. Sci. 巻: 17
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] IL-17A synergistically enhances TNFα-induced IL-6 and CCL20 production in 3T3-L1 adipocytes. (2016)
  • 著者名/発表者名: Shinjo, T., Iwashita, M., Yamashita, A., Sano, T., Tsuruta, M., Matsunaga, H., Sanui, T., Asano, T., and Nishimura, F.
  • 雑誌名: Biochem. Biophys. Res. Commun. 巻: 477 ページ: 241-6
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] SGLT2阻害薬によるマウス糖尿病性腎障害の改善及び、腎Pin1発現量の是正とAMPK活性化の関与 (2018)
  • 著者名/発表者名: 井上 賢紀，中津 祐介，松永 泰花，井上 賢紀，中津 祐介，松永 泰花，山本屋 武，上田 晃嗣， 井上 由貴，櫛山 暁史，浅野知一郎
  • 学会等名: 第61回日本糖尿病学会年次学術集会
• [学会発表] マクロファージ由来キサンチン酸化還元酵素の代謝・熱産生への関与 (2018)
  • 著者名/発表者名: 中津 祐介，山本屋 武，上田 晃嗣，井上 賢紀，井上 由貴， 櫛山 暁史，浅野知一郎
  • 学会等名: 第61回日本糖尿病学会年次学術集会
• [学会発表] プロリン異性化酵素Pin1による脂肪蓄積制御機構の解明 (2018)
  • 著者名/発表者名: 中津 祐介，山本屋 武，上田 晃嗣，井上 賢紀，井上 由貴， 櫛山 暁史，浅野知一郎
  • 学会等名: 第61回日本糖尿病学会年次学術集会
• [学会発表] 2型糖尿病を対象としたキサンチン酸化還元酵素の血管合併症発症および進展に対する影響に関する探索研究 (2018)
  • 著者名/発表者名: 藤城 緑，櫛山 暁史，山口 賢，渡邉健太郎，江頭富士子， 岡本真由美，村瀬 貴代，中村 敬志，山本屋 武，中津 祐介， 浅野知一郎，石原 寿光
  • 学会等名: 第61回日本糖尿病学会年次学術集会
• [学会発表] Trk-fused gene (TFG) の糖代謝調節における役割の解明 (2018)
  • 著者名/発表者名: 山本屋 武，中津 祐介，上田 晃嗣，井上 賢紀，迫田 秀之， 藤城 緑，櫛山 暁史，石原 寿光，浅野知一郎
  • 学会等名: 第61回日本糖尿病学会年次学術集会
• [学会発表] Pin1を介した熱産生調節機構及び肥満との関係解明 (2016)
  • 著者名/発表者名: 松永 泰花、中津 祐介、櫛山 暁史、菊池 貴子、山本屋 武、鎌田 英明、浅野 知一郎
  • 学会等名: 第59回日本糖尿病学会学術集会
  • 発表場所: 国立京都国際会議場
  • 年月日: 2016-05-20
• [学会発表] Trk-fused gene（TFG）の膵β細胞における役割の解明 (2016)
  • 著者名/発表者名: 山本屋 武、中津 祐介、迫田 秀之、藤城 緑、山崎 広貴、菊池 貴子、浅野 知一郎、櫛山 暁史
  • 学会等名: 第59回日本糖尿病学会学術集会
  • 発表場所: 国立京都国際会議場
  • 年月日: 2016-05-20
• [学会発表] 性ホルモン結合グロブリン（SHBG）による脂肪量減少効果と抗炎症効果 (2016)
  • 著者名/発表者名: 山崎 広貴、櫛山 暁史、迫田 秀之、藤城 緑、山本屋 武、菊池 貴子、金子 直、浅野 知一郎
  • 学会等名: 第59回日本糖尿病学会学術集会
  • 発表場所: 国立京都国際会議場
  • 年月日: 2016-05-20
• [学会発表] プロリン異性化酵素Pin1を介した膵β細胞調節機構の解明 (2016)
  • 著者名/発表者名: 中津 祐介、森 馨一、松永 泰花、山本屋 武、藤城 緑、石原 寿光、浅野 知一郎
  • 学会等名: 第59回日本糖尿病学会学術集会
  • 発表場所: 国立京都国際会議場
  • 年月日: 2016-05-20
• [学会発表] 肝外キサンチンオキシダーゼのインスリン抵抗性への関与 (2016)
  • 著者名/発表者名: 櫛山 暁史、菊池 貴子、山崎 広貴、迫田 秀之、藤城 緑、浅野 知一郎、岩本 安彦
  • 学会等名: 第59回日本糖尿病学会学術集会
  • 発表場所: 国立京都国際会議場
  • 年月日: 2016-05-20