胚性幹細胞の機能を支えるH3K9me2染色体構造

• 研究領域: 染色体オーケストレーションシステム
• 研究課題/領域番号: 16H01409
• 研究種目: 新学術領域研究(研究領域提案型)
• 配分区分: 補助金
• 審査区分: 生物系
• 研究機関: 徳島大学
• 研究代表者: 立花 誠 徳島大学, 先端酵素学研究所(次世代), 教授 (80303915)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2018-03-31
• 研究課題ステータス: 中途終了 (2017年度)
• 配分額: 7,800千円 (直接経費: 6,000千円、間接経費: 1,800千円); 2017年度: 3,900千円 (直接経費: 3,000千円、間接経費: 900千円); 2016年度: 3,900千円 (直接経費: 3,000千円、間接経費: 900千円)
• キーワード: エピゲノム / ヒストン / H3K9 / 胚性幹細胞 / 染色体OS / ヒストン修飾

研究実績の概要

発生段階特異的な遺伝子の発現には、特異的なDNA配列に結合して機能を発揮している転写因子が重要な機能を担っている。これに加え、鋳型のとなるクロマチンの構造の変換、すなわちDNAのメチル化修飾やヒストンの化学修飾といわれるエピゲノム制御も、遺伝子発現の制御に中心的な役割を担っている。ヒストンH3の9番目のリジン残基（H3K9）のメチル化修飾は、遺伝子発現が抑制されたヘテロクロマチンに多く集積しているエピジェネティックマークである。本研究の目的は、マウスの胚性幹細胞（ES細胞）において、H3K9のメチル化がどのような染色体部分に集積しているのか、そのH3K9メチル化の多寡を制御する機構はどのようなものか、さらにH3K9メチル化の分布の違いはどのような生物学的意義を有するのか、この3点を明らかにする研究を進めた。これまで以下のことを明らかにした。
1. ES細胞のH3K9メチル化修飾は、遺伝子密度が低い染色体部分に多く集積していた。そしてこれとは逆に、遺伝子密度が高い染色体部分にはH3K9のメチル化が少ないとこが分かった。
2. H3K9のメチル化が低い染色体部分には、H3K9脱メチル化酵素であるJmjd1aとJmjd1bが多く集積していた。この酵素の作用によって遺伝子密度の高い部分のH3K9の低メチル化状態が作られていることが明らかになった。
3. 遺伝子改変によってJmjd1aとJmjd1bを条件的に欠損させるようなES細胞を樹立した。この細胞を解析した結果、Jmjd1a/Jmjd1bを除去するとES細胞は速やかに増殖を停止することが明らかになった。よって、遺伝子密度の高い染色体におけるH3K9の低メチル化状態はES細胞の維持を担保していることが明らかになった。

現在までの達成度 (段落)

29年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

29年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [国際共同研究] University of Kansas Medical Center(米国)
• [雑誌論文] Impact of histone demethylase KDM3A-dependent AP-1 transactivity on hepatotumorigenesis induced by PI3K activation. (2017)
  • 著者名/発表者名: Nakatsuka T, Tateishi K, Kudo Y, Yamamoto K, Nakagawa H, Fujiwara H, Takahashi R, Miyabayashi K, Asaoka Y, Tanaka Y, Ijichi H, Hirata Y, Otsuka M, Kato M, Sakai J, Tachibana M, Aburatani H, Shinkai Y, *Koike K.
  • 雑誌名: Oncogene 巻: 印刷中 号: 45 ページ: 6262-6271
  • DOI: 10.1038/onc.2017.222
  • 査読あり
• [雑誌論文] Essential roles of G9a in cell proliferation and differentiation during tooth development. (2017)
  • 著者名/発表者名: Taichi Kamiunten, Hisashi Ideno, Akemi Shimada, Yoshinori Arai, Tatsuo Terashima, Yasuhiro Tomooka, Yoshii Nakamura, Kazuhisa Nakashima, Hiroshi Kimura, Yoichi Shinkai, Makoto Takchibana, Akira Nifuji
  • 雑誌名: Experimental ell Research 巻: 357 号: 2 ページ: 202-210
  • DOI: 10.1016/j.yexcr.2017.05.016
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A HIF-KDM3A-MMP12 regulatory circuit ensures trophoblast plasticity and placental adaptations to hypoxia (2016)
  • 著者名/発表者名: Chakraborty D, Cui W, Rosario GX, Scott RL, Dhakal P, Renaud SJ, Tachibana M, Rumi MAK, Mason CW, Krieg A, *Soares MJ
  • 雑誌名: PNAS 巻: 113 号: 46
  • DOI: 10.1073/pnas.1612626113
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] PRDM14 drives OCT-3/4 recruitment via active demethylation in the transition from primed to naive pluripotency (2016)
  • 著者名/発表者名: Okashita N, Suwa Y, Nishimura O, Sakashita N, Kadota, Nagamatsu G, Kawaguchi M, Kashida H, Nakajima A, Tachibana M, *Seki Y
  • 雑誌名: Stem Cell Rep 巻: 7 号: 6 ページ: 1072-1086
  • DOI: 10.1016/j.stemcr.2016.10.007
  • NAID: 120007037462
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Pericentric H3K9me3 formation by HP1 interaction-defective histone methyltransferase Suv39h1 (2016)
  • 著者名/発表者名: Muramatsu D, Kimura H, Kuboshita K, Tachibana M, *Shinkai Y
  • 雑誌名: Cell Struct. Funct. 巻: 41 ページ: 145-152
  • NAID: 130005179827
  • 査読あり
• [雑誌論文] Epigenetics of Sex Determination in Mammals Tachibana M. (2016)
  • 著者名/発表者名: Tachibana M.
  • 雑誌名: Reproductive Medicine and Biology 巻: 15 号: 2 ページ: 59-67
  • DOI: 10.1007/s12522-015-0223-7
  • 査読あり
• [学会発表] エピジェネティック制御によるほ乳類のオス化の仕組み (2017)
  • 著者名/発表者名: 立花誠
  • 学会等名: New Insights of Molecular Genetics on Growth Disorders
  • 発表場所: 東京大学医科学研究所(東京都港区)
  • 招待講演
• [学会発表] Role of H3K9 methylation and demethylation enzymes in mouse development (2017)
  • 著者名/発表者名: Shunsuke Kuroki and Makoto Tachibana
  • 学会等名: 11th International Symposium of The Institute Network, Frontiers in Biomedical Sciences
  • 発表場所: 徳島大学藤井節郎記念研究センター（徳島県・徳島市）
  • 国際学会
• [学会発表] H3K9メチル化の動的変動によるほ乳類の発生・分化制御 (2016)
  • 著者名/発表者名: 立花誠
  • 学会等名: 第39回日本分子生物学会年会シンポジウム「発生・老化・疾患をつかさどるクロマチンイベント」
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県・横浜市）
  • 招待講演
• [学会発表] マウス性決定のエピジェネティックな制御機構 (2016)
  • 著者名/発表者名: 立花誠
  • 学会等名: 日本遺伝学会第88回大会シンポジウム「エピジェネティクスの広がり」
  • 発表場所: 日本大学国際関係学部（静岡県・三島市）
  • 招待講演
• [学会発表] Regulation of germ cell development by histone demethylation (2016)
  • 著者名/発表者名: Shunsuke Kuroki and Makoto Tachibana
  • 学会等名: 第1回次世代生命科学の研究会
  • 発表場所: 徳島大学藤井節郎記念研究センター（徳島県・徳島市）
• [学会発表] H3K9脱メチル化酵素Jmjd1aとJmjd1bによる雄性生殖細胞の発生制御 (2016)
  • 著者名/発表者名: 黒木 俊介, 立花 誠
  • 学会等名: 第10回日本エピジェネティクス研究会年会
  • 発表場所: 千里ライフサイエンスセンター（大阪府・豊中市）
• [図書] エピジェネティクス実験スタンダード (2017)
  • 著者名/発表者名: 立花誠
  • 総ページ数: 9
  • 出版者: 羊土社
• [備考] 徳島大学先端酵素学研究所エピゲノム動態学分野
  • URL: https://ouyoukouso01.ait231.tokushima-u.ac.jp/
• [備考] 徳島大学先端酵素学研究所 エピゲノム動態学分野 ホームページ
  • URL: https://ouyoukouso01.ait231.tokushima-u.ac.jp/