遺伝子改変技術確立に基づき作製したOXTR遺伝子KOハタネズミによる共感性解析

• 研究領域: 共感性の進化・神経基盤
• 研究課題/領域番号: 16H01480
• 研究種目: 新学術領域研究(研究領域提案型)
• 配分区分: 補助金
• 審査区分: 複合領域
• 研究機関: 東北大学
• 研究代表者: 西森 克彦 東北大学, 農学研究科, 教授 (10164609)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2018-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2017年度)
• 配分額: 11,180千円 (直接経費: 8,600千円、間接経費: 2,580千円); 2017年度: 5,720千円 (直接経費: 4,400千円、間接経費: 1,320千円); 2016年度: 5,460千円 (直接経費: 4,200千円、間接経費: 1,260千円)
• キーワード: 共感性 / 平原ハタネズミ / Microtus ochrogaster / オキシトシン受容体 / 側坐核 / 向社会行動 / Consolation Behavior / オキシトシン / 共感性行動 / 向社会性行動 / 慰め行動 / バソプレッシン受容体V1aR / CRISPR/Cas9 / Prairie Vole

研究実績の概要

平原ハタネズミの生殖工学的な医術開発を背景に、CRISPR/Cas9法を利用して、世界で始めてOXTR遺伝子KOハタネズミ（平原ハタネズミ：OXTR(+/-)）作製に成功した。得られたヘテロ型OXTR遺伝子KOハタネズミより雄ホモ型OXTR遺伝子KOハタネズミ（OXTR(-/-)）を得て、ヒト不安・強迫性障害が同障害の動物モデルで反映されるとされるガラス玉覆い隠し試験を行った結果、OXTR遺伝子KOハタネズミは顕著な異常を見せた。薬剤誘導型（VPA処理）や遺伝子変異型（NL3R451C、Shank3（-/-）等）のASDモデルマウスで見いだされる社会記憶試験（Three chamber test）をOXTR(-/-)平原ハタネズミに初めて適用したところ、やはり明瞭な社会記憶障害が確認された。これらの結果についてはHorie, K., Iet al. (2018) Hormones and Behavior. (In press)に詳細を報告した。引き続き、Electrical foot shockを与えた雌に対するペア雄の共感性についても、明瞭な異常をOXTR KO平原ハタネズミ雄で確認出来た。共感性異常の解析については、別に作成したOXTR-IRES-Cre平原ハタネズミをマウスと比較解析し、前帯状皮質(anterior cingulate cortex)から側坐核(Nucleus accumbens)に投射する新たな特異的OXTR発現性ニューロンの存在を見いだした。
本研究の推進により、高度な向社会行動にの神経基盤解析に平原ハタネズミが適切である証左を得た。向社会性が損なわれるASD（自閉症スペクトラム障害）での障害神経回路解析や、抗ASD性の治療薬候補などの薬理解析に最適と予想される遺伝子変換平原ハタネズミの実験例を示すことに成功した。

現在までの達成度 (段落)

平成29年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

平成29年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [国際共同研究] Emory University/Northwestern University/Louisiana State University(米国)
• [国際共同研究] Emory University(米国)
• [雑誌論文] Melanin concentrating hormone modulates oxytocin-mediated marble burying. (2018)
  • 著者名/発表者名: Nayna, M., Sanathara, N.M., Garau, C., Alachkar, A., Wang, L., Wang, Z., Nishimori, K., Xu, X. and Civelli, O.
  • 雑誌名: J.Neuropharmacology 巻: 128 ページ: 22-32
  • DOI: 10.1016/j.neuropharm.2017.09.008
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Oxytocin Signaling in the Lateral Septum Prevents Social Fear during Lactation. (2018)
  • 著者名/発表者名: Menon, R., Grund, T., Zoicas, I., Althammer, F., Fiedler, D., Biermeier, V., Bosch, O. J., Hiraoka, Y., Nishimori, K., Eliava, M., Grinevich, V., & Neumann I. D.
  • 雑誌名: Current Biology 巻: 28 号: 7 ページ: 1066-1078.e6
  • DOI: 10.1016/j.cub.2018.02.044
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] The anorexigenic neural pathways of oxytocin and clinical implication (2018)
  • 著者名/発表者名: Maejima Y, Yokota S, Nishimori K, Shimomura K
  • 雑誌名: Neuroendocrinology 巻: 印刷中 号: 1 ページ: 91-104
  • DOI: 10.1159/000489263
  • 査読あり
• [雑誌論文] Oxytocin receptor is regulated by Peg3 (2018)
  • 著者名/発表者名: Frey Wesley D.、Sharma Kaustubh、Cain Terri L.、Nishimori Katsuhiko、Teruyama Ryoichi、Kim Joomyeong
  • 雑誌名: PLOS ONE 巻: 13 号: 8 ページ: 1-12
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0202476
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Oxytocin receptor signaling contributes to olfactory avoidance behavior induced by an unpleasant odorant (2018)
  • 著者名/発表者名: Osada K, Ohta T, Takai R, Miyazono S, Kashiwayanagi M, Hidema S, Nishimori K
  • 雑誌名: Biology Open 巻: 7 ページ: 9-9
  • DOI: 10.1242/bio.029140
  • NAID: 120006541973
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Oxytocin receptor knockout prairie voles generated by CRISPR/Cas9 editing show reduced preference for social novelty and exaggerated repetitive behaviors. (2018)
  • 著者名/発表者名: Horie K, Inoue K, Suzuki S, Adachi S, Yada S, Hirayama T, Hidema S, Young LJ, Nishimori K.
  • 雑誌名: Horm Behav. 巻: 18 ページ: 1-10
  • DOI: 10.1016/j.yhbeh.2018.10.011
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Oxytocin stimulates hippocampal neurogenesis via oxytocin receptor expressed in CA3 pyramidal neurons (2017)
  • 著者名/発表者名: in, Y.-T., Chen, C.-C., Huang, C.-C., Nishimori, K., & Hsu, K.-S.
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 8 号: 1 ページ: 1-16
  • DOI: 10.1038/s41467-017-00675-5
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Chick derived induced pluripotent stem cells by the poly-cistronic transposon with enhanced transcriptional activity. (2017)
  • 著者名/発表者名: Katayama M, Hirayama T, Tani T, Nishimori K, Onuma M, Fukuda T.
  • 雑誌名: J Cell Physiol 巻: 印刷中 号: 2 ページ: 990-1004
  • DOI: 10.1002/jcp.25947
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Oxytocin-Oxytocin Receptor Systems Facilitate Social Defeat Posture in Male Mice (2017)
  • 著者名/発表者名: Nasanbuyan Naranbat、Yoshida Masahide、Takayanagi Yuki、Inutsuka Ayumu、Nishimori Katsuhiko、Yamanaka Akihiro、Onaka Tatsushi
  • 雑誌名: Endocrinology 巻: 159 号: 2 ページ: 763-775
  • DOI: 10.1210/en.2017-00606
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] アルコール摂取による有害効果への内在性Oxytocin系の抑制作用について (2019)
  • 著者名/発表者名: 大塚彩乃、日出間 志寿、西森克彦
  • 学会等名: 2019年日本農芸化学会大会
• [学会発表] 高脂肪食摂取マウスにおける社会記憶の低下と末梢オキシトシン投与による社会記憶改善効果 (2019)
  • 著者名/発表者名: 林遼太郎，日出間志寿，福光聡，仲川清隆、西森克彦
  • 学会等名: 2019年日本農芸化学会大会
• [学会発表] Activation of Oxtr+ neurons in LS improve abnormal social behaviors. (2018)
  • 著者名/発表者名: 堀合眞知、木野崎萌、矢田紗織、日出間志寿、西森克彦
  • 学会等名: 第41回日本神経科学大会
• [学会発表] Analysis of empathic neural circuit regulated by oxytocin. (2018)
  • 著者名/発表者名: 矢田紗織、堀江謙吾、日出間志寿、西森克彦
  • 学会等名: 第41回日本神経科学大会
• [学会発表] The male Oxtr KO prairie voles showed higher obsessive behavior and decreased paternal behavior (2018)
  • 著者名/発表者名: 堀江 謙吾 安達 紗希 矢田 紗織 日出間 志寿 西森 克彦
  • 学会等名: 第41回日本神経科学大会
• [学会発表] 大会実行委員会主催シンポジウム 「脊椎・無脊椎動物のストレス応答機構の多様性と普遍性」西森克彦(東北大院・農) 「オキシトシン・受容体系による動物社会行動の脳内制御機構、その破綻と自閉症スぺクトラム障害」 (2018)
  • 著者名/発表者名: 西森克彦
  • 学会等名: 第43回日本比較内分泌学会
  • 招待講演
• [学会発表] 内側視索前野のオキシトシン受容体発現ニューロンは乳汁射出を制御する (2018)
  • 著者名/発表者名: 日出間 志寿、矢田沙織、堀江謙吾、林遼太郎、水上浩明、西森克彦
  • 学会等名: 第43回日本比較内分泌学会
• [学会発表] Analysis of empathic neural circuits regulated by oxytocin. (2018)
  • 著者名/発表者名: S. YADA, K. HORIE, S. HIDEMA, K.NISHIMORI
  • 学会等名: 北米神経科学会
  • 国際学会
• [学会発表] Oxytocin receptor-positive dentate neurons mediate the effects of state-dependent memory on social behavior. (2018)
  • 著者名/発表者名: M. MEYER, K. NISHIMORI, J.RADULOVIC.
  • 学会等名: 北米神経科学会
  • 国際学会
• [学会発表] Distribution of vasopressin receptor 1a and 1b in mouse brain. (2018)
  • 著者名/発表者名: Horie K, Yada S, Inoue K., Larry J Young, Nishimori K.
  • 学会等名: 北米神経科学会
  • 国際学会
• [学会発表] 自閉症スペクトラム障害治療薬の開発に向けたオキシトシン受容体アゴニスト探索 (2016)
  • 著者名/発表者名: 鈴木紳吾、堀江謙吾、岸貴之、井上飛鳥、矢田紗織、日出間志寿、青木淳賢、西森克彦
  • 学会等名: 第39回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県横浜市）
  • 年月日: 2016-11-30
• [学会発表] 1/ Generation of oxytocin receptor modified prairie voles by using CRISPR/Cas. (2016)
  • 著者名/発表者名: K. HORIE, T. HIRAYAMA, S. SUZUKI, T. FUKUDA, S. HIDEMA, K. NISHIMORI
  • 学会等名: Neuroscience 2016 Annual Meeting
  • 発表場所: San Diego/USA
  • 年月日: 2016-11-12
  • 国際学会
• [備考] 東北大学大学院農学研究科・応用生命科学専攻
  • URL: http://www.biochem.tohoku.ac.jp//bunsi/index-j.html