p53制御経路の網羅的解析による腫瘍細胞の特性の解明と治療法の開発

• 研究領域: がんシステムの新次元俯瞰と攻略
• 研究課題/領域番号: 16H01566
• 研究種目: 新学術領域研究(研究領域提案型)
• 配分区分: 補助金
• 審査区分: 複合領域
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 松田 浩一 東京大学, 大学院新領域創成科学研究科, 教授 (90401257)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2018-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2017年度)
• 配分額: 10,400千円 (直接経費: 8,000千円、間接経費: 2,400千円); 2017年度: 5,200千円 (直接経費: 4,000千円、間接経費: 1,200千円); 2016年度: 5,200千円 (直接経費: 4,000千円、間接経費: 1,200千円)
• キーワード: p53 / 癌 / がん / CRISPR/CAS9 / ゲノム解析

研究実績の概要

癌抑制遺伝子p53はヒト癌の約半数で変異が認められ発ガン過程において最も重要な遺伝子です。殆どの癌で転写因子としてのp53の機能が失活することから、p53変異細胞の特性を明らかにすることで、癌細胞が共通して持つ特徴、がんのアキレス腱を知ることが可能となる。本研究によって、p53変異細胞の特性を明らかとすることによって、癌細胞に普遍的に効果を示す治療法の開発を最終的な目標である。
我々はこれまでp53によって発現誘導される遺伝子群の解析を継続して実施し、p53を介した癌化抑制機構の解明を進めてきた。今回マウス24臓器における網羅的遺伝子解析の結果、p53によって5000以上の遺伝子が制御されることを明らかとした(Ebiomedicine 2017, oncotarget 2017)。さらにゲノム編集技術によるp53活性型マウスの作成と遺伝子発現解析、CRISPR/CAS9ライブラリーを用いた合成致死遺伝子のスクリーニング及びヒトがん組織、細胞株の発現情報データなどの統合的解析を実施した。これらの研究によって、p53を介したアミノ酸代謝制御(Sci. Adv. 2017)、アポトーシス(Neoplasia2017)、転移浸潤(Oncotarget2017, IJO 2017)や免疫応答制御(Sci Rep. 2017)などの発がん抑制メカニズムを明らかとした。さらにCRISPR/CAS9によるgRNAライブラリースクリーニングによるp53と合成致死に働く経路の同定及びp53によるマイクロバイオーム制御機構も明らかとした。これらの研究成果は、p53による遺伝子制御機構の全貌の解明及び新規治療法の開発につながると期待される。

現在までの達成度 (段落)

29年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

29年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Deep whole-genome sequencing reveals recent selection signatures linked to evolution and disease risk of Japanese (2018)
  • 著者名/発表者名: Okada Yukinori、Momozawa Yukihide、Sakaue Saori、Kanai Masahiro、Ishigaki Kazuyoshi、Akiyama Masato、Kishikawa Toshihiro、Arai Yasumichi、Sasaki Takashi、Kosaki Kenjiro、Suematsu Makoto、Matsuda Koichi、Yamamoto Kazuhiko、Kubo Michiaki、Hirose Nobuyoshi、Kamatani Yoichiro
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 9 号: 1 ページ: 1631-1631
  • DOI: 10.1038/s41467-018-03274-0
  • NAID: 120006551756
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Multiancestry genome-wide association study of 520,000 subjects identifies 32 loci associated with stroke and stroke subtypes (2018)
  • 著者名/発表者名: Malik R, Chauhan G, Traylor M, Minegishi N, AFGen Consortium,BioBank Japan Cooperative Hospital Group; MEGASTROKE Consortium
  • 雑誌名: Nat Genet 巻: 50 号: 4 ページ: 524-537
  • DOI: 10.1038/s41588-018-0058-3
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] GWAS Identifies Two Novel Colorectal Cancer Loci at 16q24.1 and 20q13.12. (2018)
  • 著者名/発表者名: Tanikawa C, Kamatani Y, Takahashi A, Momozawa Y, Leveque K, Nagayama , Mimori K, Mori M, Ishii H, Inazawa J, Yasuda J, Tsuboi A, Shimizu A, Sasaki M, Yamaji T, Sawada N, Iwasaki M, Tsugane S, Naito M, Wakai K, Koyama T, Takezaki T, Yuji K, Murakami Y, Nakamura Y, Kubo M, Matsuda K
  • 雑誌名: Carcinogenesis 巻: Epub 号: 5 ページ: 652-660
  • DOI: 10.1093/carcin/bgy026
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Genome-wide association study identifies seven novel susceptibility loci for primary open-angle glaucoma (2018)
  • 著者名/発表者名: Shiga Yukihiro、Kashiwagi Kenji、Nakazawa Toru、Kubo Michiaki、Japan Glaucoma Society Omics Group (JGS-OG)、NEIGHBORHOOD Consortium
  • 雑誌名: Human Molecular Genetics 巻: 27 号: 8 ページ: 1486-1496
  • DOI: 10.1093/hmg/ddy053
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Citrullination of RGG Motifs in FET Proteins by PAD4 Regulates Protein Aggregation and ALS Susceptibility (2018)
  • 著者名/発表者名: Tanikawa Chizu、Ueda Koji、Suzuki Akari、Iida Aritoshi、Nakamura Ryoichi、Atsuta Naoki、Tohnai Genki、Sobue Gen、Saichi Naomi、Momozawa Yukihide、Kamatani Yoichiro、Kubo Michiaki、Yamamoto Kazuhiko、Nakamura Yusuke、Matsuda Koichi
  • 雑誌名: Cell Reports 巻: 22 号: 6 ページ: 1473-1483
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2018.01.031
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Genetic analysis of quantitative traits in the Japanese population links cell types to complex human diseases (2018)
  • 著者名/発表者名: Kanai M, Akiyama M, Takahashi A, Matoba N, Momozawa Y, Ikeda M, Iwata N, Ikegawa S, Hirata M, Matsuda K, Kubo M, Okada Y, Kamatani Y
  • 雑誌名: Nat Genet 巻: 50 号: 3 ページ: 390-400
  • DOI: 10.1038/s41588-018-0047-6
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Decrease in <i>PSCA</i> expression caused by <i>Helicobacter pylori</i> infection may promote progression to severe gastritis (2017)
  • 著者名/発表者名: Toyoshima Osamu、Tanikawa Chizu、Yamamoto Ryuta、Watanabe Hidenobu、Yamashita Hiroharu、Sakitani Kosuke、Yoshida Shuntaro、Kubo Michiaki、Matsuo Keitaro、Ito Hidemi、Koike Kazuhiko、Seto Yasuyuki、Matsuda Koichi
  • 雑誌名: Oncotarget. 巻: 9 号: 3 ページ: 3936-3945
  • DOI: 10.18632/oncotarget.23278
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Identification of a p53-repressed gene module in breast cancer cells (2017)
  • 著者名/発表者名: Miyamoto T, Tanikawa C, Yodsurang V, Zhang YZ, Imoto S, Yamaguchi R, Miyano S, Nakagawa H, Matsuda K
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: 8(34) 号: 34 ページ: 55821-55836
  • DOI: 10.18632/oncotarget.19608
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Identification of a novel p53 target, COL17A1, that inhibits breast cancer cell migration and invasion (2017)
  • 著者名/発表者名: Yodsurang Varalee、Tanikawa Chizu、Miyamoto Takafumi、Lo Paulisally Hau Yi、Hirata Makoto、Matsuda Koichi
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: 8 号: 34 ページ: 55790-55803
  • DOI: 10.18632/oncotarget.18433
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Genome-wide association study identifies 112 new loci for body mass index in the Japanese population (2017)
  • 著者名/発表者名: Akiyama M, Okada Y, Kanai M, Takahashi A, Momozawa Y, Ikeda M, Iwata N, Ikegawa S, Hirata M, Matsuda K, Iwasaki M, Yamaji T, Sawada N, Hachiya T, Tanno K, Shimizu A, Hozawa A, Minegishi N, Tsugane S, Yamamoto M, Kubo M and Kamatani Y
  • 雑誌名: Nat Genet 巻: 49 号: 10 ページ: 1458-1462
  • DOI: 10.1038/ng.3951
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Identification of a p53 target, CD137L, that mediates growth suppression and immune response of osteosarcoma cells (2017)
  • 著者名/発表者名: Tsuda Y, Tanikawa C, Miyamoto T, Hirata M, Yodsurang V, Zhang YZ, Imoto S, Yamaguchi R, Miyano S, Takayanagi H, Kawano H, Nakagawa H, Tanaka S, Matsuda K
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 7 号: 1 ページ: 10739-10739
  • DOI: 10.1038/s41598-017-11208-x
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Regulation of tubular recycling endosome biogenesis by the p53-MICALL1 pathway (2017)
  • 著者名/発表者名: Takahashi Yukie、Tanikawa Chizu、Miyamoto Takafumi、Hirata Makoto、Wang Guanxiong、Ueda Koji、Komatsu Tsunehiko、Matsuda Koichi
  • 雑誌名: International Journal of Oncology 巻: 51 号: 2 ページ: 724-736
  • DOI: 10.3892/ijo.2017.4060
  • 査読あり
• [雑誌論文] Argininosuccinate synthase 1 is an intrinsic Akt repressor transactivated by p53 (2017)
  • 著者名/発表者名: Miyamoto Takafumi、Lo Paulisally Hau Yi、Saichi Naomi、Ueda Koji、Hirata Makoto、Tanikawa Chizu、Matsuda Koichi
  • 雑誌名: Science Advances 巻: 3 号: 5 ページ: 1603204-1603204
  • DOI: 10.1126/sciadv.1603204
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The Transcriptional Landscape of p53 Signalling Pathway (2017)
  • 著者名/発表者名: Tanikawa C, Zhang YZ, Yamamoto R, Tsuda Y, Tanaka M, Funauchi Y, Mori J, Imoto S, Yamaguchi R, Nakamura Y, Miyano S, Nakagawa H, Matsuda K
  • 雑誌名: EBioMedicine 巻: 20 ページ: 109-119
  • DOI: 10.1016/j.ebiom.2017.05.017
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Meta-analysis identifies five novel loci associated with endometriosis highlighting key genes involved in hormone metabolism (2017)
  • 著者名/発表者名: Sapkota Y, Steinthorsdottir V, Morris AP, et al.
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 8 号: 1 ページ: 15539-15539
  • DOI: 10.1038/ncomms15539
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] EPSIN 3, A Novel p53 Target, Regulates the Apoptotic Pathway and Gastric Carcinogenesis. (2017)
  • 著者名/発表者名: Mori J, Tanikawa C, Ohnishi N, Funauchi Y, Toyoshima O, Ueda K, Matsuda K.
  • 雑誌名: Neoplasia 巻: 19 号: 3 ページ: 185-195
  • DOI: 10.1016/j.neo.2016.12.010
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Overview of BioBank Japan follow-up data in 32 diseases (2017)
  • 著者名/発表者名: Hirata M, Nagai A, Kamatani Y, Ninomiya T, Tamakoshi A, Yamagata Z, Kubo M, Muto K, Kiyohara Y, Mushiroda T, Murakami Y, Yuji K, Furukawa Y, Zembutsu H, Tanaka T, Ohnishi Y, Nakamura Y; BioBank Japan Cooperative Hospital Group., Matsuda K.
  • 雑誌名: Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｙ 巻: 27 号: Supplement_III ページ: S22-S28
  • DOI: 10.1016/j.je.2016.12.006
  • NAID: 130006832563
  • ISSN: 0917-5040, 1349-9092
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cross-sectional analysis of BioBank Japan clinical data: A large cohort of 200,000 patients with 47 common diseases (2017)
  • 著者名/発表者名: Hirata M, Kamatani Y, Nagai A, Kiyohara Y, Ninomiya T, Tamakoshi A, Yamagata Z, Kubo M, Muto K, Mushiroda T, Murakami Y, Yuji K, Furukawa Y, Zembutsu H, Tanaka T, Ohnishi Y, Nakamura Y; BioBank Japan Cooperative Hospital Group., Matsuda K.
  • 雑誌名: Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｙ 巻: 27 号: Supplement_III ページ: S9-S21
  • DOI: 10.1016/j.je.2016.12.003
  • NAID: 130006832556
  • ISSN: 0917-5040, 1349-9092
• [雑誌論文] Regulation of myo-inositol biosynthesis by p53-ISYNA1 pathway (2016)
  • 著者名/発表者名: Tomoyuki Koguchi, Chizu Tanikawa, Jinichi Mori, Yoshiyuki Kojima, Koichi Matsuda
  • 雑誌名: International Journal of Oncology 巻: 印刷中 号: 6 ページ: 2415-24
  • DOI: 10.3892/ijo.2016.3456
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [学会発表] Multi-Omics analysis of tumor suppressor p53 signaling pathway (2018)
  • 著者名/発表者名: Koichi Matsuda
  • 学会等名: Program IARI symposium CRCL
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Cancer susceptible germline variants and their applications for precision medicine (2017)
  • 著者名/発表者名: Koichi Matsuda
  • 学会等名: The 1st International Conference for Precision Cancer Medicine（ICPC2017）
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Identification of p53 downstream pathway by multiomics analysis (2017)
  • 著者名/発表者名: Koichi Matsuda,Chizu Tanikawa
  • 学会等名: 17th International p53 Workshop
  • 国際学会
• [学会発表] がんのゲノム医療実現に向けて:ゲノム解析による 疾患発症メカニズムの解明と 個別化医療 (2017)
  • 著者名/発表者名: Koichi Matsuda
  • 学会等名: 第14回 Tokyo Metropolitan Kidney Cancer Meeting
  • 招待講演
• [学会発表] From cancer etiology by molecular epidemiological techniques to cancer prevention research (2017)
  • 著者名/発表者名: Koichi Matsuda
  • 学会等名: 第76回 日本癌学会学術総会
  • 招待講演
• [学会発表] Identification of a p53-repressed gene module in breast cancer cells (2017)
  • 著者名/発表者名: Takafumi Miyamoto , Chizu Tanikawa , Seiya Imoto , Rui Yamaguchi , Satoru Miyano , Hidewaki Nakagawa5 , Koichi Matsuda
  • 学会等名: 第76会日本癌学会学術総会
• [学会発表] Identification of a novel p53 target, COL17A1, that inhibits breast cancer cell migration and invasion (2017)
  • 著者名/発表者名: Varalee Yodsurang , Chizu Tanikawa , Makoto Hirata , Takafumi Miyamoto , Yao-zhong Zhang , Satoru Miyano , Seiya Imoto , Rui Yamaguchi , Hidewaki Nakagawa , Yusuke Nakamura , Koichi Matsuda
  • 学会等名: 第76会日本癌学会学術総会
• [学会発表] The transcriptional landscape of p53 signalling pathway (2017)
  • 著者名/発表者名: Chizu Tanikawa , Yao-zhong Zhang , Seiya Imoto , Rui Yamaguchi , Yusuke Nakamura , Satoru Miyano , Hidewaki Nakagawa , Koichi Matsuda
  • 学会等名: 第76会日本癌学会学術総会
• [学会発表] Establishment of BioBank Japan searching system for biospecimen, based on clinical information database (2017)
  • 著者名/発表者名: Makoto Hirata , Seiya Imoto , Yoichi Furukawa , Yoshinori Murakami , Koichi Matsuda
  • 学会等名: 第76会日本癌学会学術総会
• [学会発表] Current progress in cancer genomics and genetics (2016)
  • 著者名/発表者名: Koichi Matsuda
  • 学会等名: The 75th Annual meeting of the Japanese cancer association
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県・横浜市）
  • 招待講演
• [学会発表] 次世代ＤＮＡシークエンスによるがんの個別化医療の可能性 (2016)
  • 著者名/発表者名: 松田浩一
  • 学会等名: 癌治療学会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県・横浜市）
  • 招待講演