腫瘍微小環境の新次元俯瞰と攻略

• 研究領域: がんシステムの新次元俯瞰と攻略
• 研究課題/領域番号: 16H01567
• 研究種目: 新学術領域研究(研究領域提案型)
• 配分区分: 補助金
• 審査区分: 複合領域
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 大澤 毅 東京大学, 先端科学技術研究センター, 特任准教授 (50567592)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2018-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2017年度)
• 配分額: 9,100千円 (直接経費: 7,000千円、間接経費: 2,100千円); 2017年度: 4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円); 2016年度: 4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円)
• キーワード: がん微小環境 / 細胞文脈 / オミクス統合解析 / がん代謝 / 低酸素 / 低栄養 / 低pH

研究実績の概要

癌の悪性化には「細胞文脈」や「進化・多様性」が重要な役割を果たす。これまで我々は、腫瘍微小環境が癌の悪性化に関与することを報告してきた。本研究は、癌の「細胞文脈」や「進化・多様性」を規定する腫瘍微小環境のエピゲノム、トランスクリプトーム、メタボローム、リピドーム、リン酸化プロテオームというオミクス解析を統合する数理システムを構築し、さらに、分子生物学的実験で検証することにより、癌悪性化・治療抵抗性の統合的な理解と克服を目的とし解析を行った。
本年度の進展状況、及び、新たに得られた知見として、
（１）腫瘍微小環境における低酸素・低栄養・低pHという「細胞文脈」において、RNA-Seq、ChIP-Seqを行い低酸素・低栄養・低pHで重要なエピゲノム変化と各コンデイションにおける転写因子群を同定した。本研究では、領域内の連携研究より、低pH状態のがん組織において、コレステロール代謝のマスターレギュレーターである転写因子SREBP2が活性化され、コレステロール合成経路や酢酸代謝経路における一連の酵素群の発現を促進し、腫瘍増殖および患者予後に関与するなどがんの悪性化に寄与することを明らかにし論文報告及びプレスリリースを行なった(Cell Reports, 2017) 。
（２）領域内の連携研究により、エピゲノム、とランスクリプトーム、インターラクトーム、メタボロームのオミクス統合解析を発展させて、癌細胞における生理活性代謝物の同定と機能解析を行い、低栄養の癌細胞、癌組織検体で、細胞膜合成経路の律速酵素の抑制により新規のがん代謝物候補を同定し、in vivoのマウス腫瘍増殖、及び、乳がん患者における予後不良に関与することが明らかとなった。このように低酸素下のがん細胞においてがん代謝物が合成されるメカニズムがドライとウエットの融合から明らかになりつつある。

現在までの達成度 (段落)

29年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

29年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Overexpression of p54nrb/NONO induces differential EPHA6 splicing and contributes to castration-resistant prostate cancer growth (2018)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto R, Osawa T, Sasaki Y, Yamamoto S, Anai M, Izumi K, Matsumura Y, Sakai J, Aburatani H, Mizokami A, Kodama T, Tanaka T
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: 9 号: 12 ページ: 10510-10524
  • DOI: 10.18632/oncotarget.24063
  • 査読あり
• [雑誌論文] Establishment of an extracellular acidic pH culture system (2017)
  • 著者名/発表者名: Kondo A & Osawa T
  • 雑誌名: J Vis Exp. 巻: 129 号: 129
  • DOI: 10.3791/56660
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A subset of cerebrovascular pericytes originates from mature macrophages in the very early phase of vascular development in CNS. (2017)
  • 著者名/発表者名: S. Yamamoto, M. Muramatsu, E. Azuma, M. Ikutani, Y. Nagai, H. Sagara, B.N. Koo, S. Kita, E. O’Donnell, T. Osawa, H. Takahashi, K.I. Takano, M. Dohmoto, M. Sugimori, I. Usui, Y. Watanabe, N. Hatakeyama, T. Iwamoto, I. Komuro, K. Takatsu, K. Tobe, S. Niida, N. Matsuda, M. Shibuya, M. Sasahara
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 7：3855 号: 1 ページ: 1-16
  • DOI: 10.1038/s41598-017-03994-1
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Long Noncoding RNA JHDM1D-AS1 Promotes Tumor Growth by Regulating Angiogenesis in Response to Nutrient Starvation (2017)
  • 著者名/発表者名: Kondo A, Nonaka A, Shimamura T, Yamamoto S, Yoshida T, Kodama T, Aburatani H, Osawa T
  • 雑誌名: Molecular and Cellular Biology 巻: 37 号: 18
  • DOI: 10.1128/mcb.00125-17
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Dynamically and epigenetically coordinated GATA/ETS/SOX transcription is indispensable for endothelial cell differentiation (2017)
  • 著者名/発表者名: Kanki Y, Nakaki R, Shimamura T, Matsunaga T, Yamamizu K, Katayama S, Suehiro JI, Osawa T, Aburatani H, Kodama T, Wada Y, Yamashita JK, Minami T.
  • 雑誌名: Nucleic Acids Research 巻: 印刷中 号: 8 ページ: 4344-4358
  • DOI: 10.1093/nar/gkx159
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Extracellular Acidic pH Activates the Sterol Regulatory Element-binding Protein 2 to Promote Tumor Progression (2017)
  • 著者名/発表者名: Kondo A, Yamamoto S, Nakaki R, Shimamura T, Hamakubo T, Sakai J, Kodama T, Yoshida T, Aburatani H and Osawa T
  • 雑誌名: Cell Reports 巻: 18 号: 9 ページ: 2228-2242
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2017.02.006
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [学会発表] がん代謝と血管生物学の融合を目指して (2017)
  • 著者名/発表者名: 大澤毅ら
  • 学会等名: 第３回血管生物若手研究会
  • 発表場所: 淡路夢舞台国際会議場（兵庫県）
  • 年月日: 2017-03-03
  • 招待講演
• [学会発表] ニュートリオミクスから迫るがんの病態解明と治療戦略 (2017)
  • 著者名/発表者名: 大澤 毅
  • 学会等名: ConBio2017
  • 招待講演
• [学会発表] Down-regulation of PE Synthesis promotes tumor progression under starvation (2017)
  • 著者名/発表者名: 大澤 毅
  • 学会等名: 第７6回日本癌学会学術総会
• [学会発表] 腫瘍微小環境における細胞膜リン脂質代謝の役割 (2017)
  • 著者名/発表者名: 大澤 毅
  • 学会等名: 第5回がんと代謝研究会
  • 招待講演
• [学会発表] 栄養飢餓におけるがんのトランスメタボロミクス (2016)
  • 著者名/発表者名: 大澤毅
  • 学会等名: 第３９回日本分子生物学会
  • 発表場所: パシフィコ横浜(神奈川県）
  • 年月日: 2016-11-30
  • 招待講演
• [学会発表] Phosphoethanolamine Stimulates Cancer Cell Toerance against Nutrient Starvation through Alteration of PE Biosynthesis (2016)
  • 著者名/発表者名: 大澤毅ら
  • 学会等名: 第７５回日本癌学会
  • 発表場所: パシフィコ横浜(神奈川県）
  • 年月日: 2016-10-06
• [学会発表] マルチオミクスが解き明かす腫瘍微小環境とがん代謝 (2016)
  • 著者名/発表者名: 大澤毅
  • 学会等名: 第８９回日本生化学会大会
  • 発表場所: 仙台国際センター（宮城県）
  • 年月日: 2016-09-25
  • 招待講演
• [学会発表] がん微小環境と代謝エピエノム制御の研究 (2016)
  • 著者名/発表者名: 大澤毅
  • 学会等名: 第２5回日本がん転移学会
  • 発表場所: 米子コンベンションセンター（鳥取県）
  • 年月日: 2016-07-20
  • 招待講演
• [学会発表] 腫瘍微小環境から捉えたがんの代謝戦略 (2016)
  • 著者名/発表者名: 大澤毅
  • 学会等名: 第４回がんと代謝研究会
  • 発表場所: かごしま県民交流センター（鹿児島県）
  • 年月日: 2016-07-07
  • 招待講演
• [図書] 「酢酸代謝」、実験医学 がん代謝ワールブルグを超えて全容解明に挑む (2017)
  • 著者名/発表者名: 大澤 毅
  • 総ページ数: 5
  • 出版者: 羊土社
• [図書] 実験医学 遺伝子制御の新たな主役栄養シグナル (2017)
  • 著者名/発表者名: 大澤毅
  • 総ページ数: 6
  • 出版者: 羊土社
• [備考] 腫瘍微小環境の新次元俯瞰と攻略
  • URL: http://neosystemscancer.hgc.jp/%E5%85%AC%E5%8B%9F%E7%A0%94%E7%A9%B6/a01-2-16_%E5%A4%A7%E6%BE%A4_%E6%AF%85
• [備考] 酸性環境における腫瘍の悪性化に コレステロール代謝制御タンパク質が寄与することを発見
  • URL: http://www.lsbm.org/news/2017/0301.html
• [備考] 酸性環境における腫瘍の悪性化に コレステロール代謝制御タンパク質が寄与することを発見
  • URL: http://www.genome.rcast.u-tokyo.ac.jp/wordpress/wp-content/uploads/2017/03/a62d8951728e5cf5ce0382c895756c61.pdf