Ｃクラス・Ｍクラスシグネチャーを統合したＥＣＭ分類によるがん分子病態の解明

• 研究領域: がんシステムの新次元俯瞰と攻略
• 研究課題/領域番号: 16H01574
• 研究種目: 新学術領域研究(研究領域提案型)
• 配分区分: 補助金
• 審査区分: 複合領域
• 研究機関: 岡山大学
• 研究代表者: 冨田 秀太 岡山大学, 医歯薬学総合研究科, 准教授 (10372111)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2018-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2017年度)
• 配分額: 6,370千円 (直接経費: 4,900千円、間接経費: 1,470千円); 2017年度: 3,250千円 (直接経費: 2,500千円、間接経費: 750千円); 2016年度: 3,120千円 (直接経費: 2,400千円、間接経費: 720千円)
• キーワード: 次世代シークエンサー / 遺伝子変異プロファイル / 遺伝子発現プロファイル / 生体生命情報学 / ゲノム / 肺がん / 遺伝子変異 / コピー数変化 / 分類 / クラスタリング / 癌 / 機械学習 / 人工知能

研究実績の概要

米国の癌ゲノムアトラス（TCGA）プロジェクトや国際癌ゲノムコンソーシアム（ICGC）の大規模ゲノム解析により、遺伝子変異の割合（M-class）とコピー数変異の割合（C-class）はがん種特異的であり、この情報を踏まえて効率的に情報を統合する事の重要性が明らかになってきた。本研究課題では、網羅的遺伝子発現プロファイル情報（E-class）、C-class（CNV：コピー数変異）とM-class（Mutation：遺伝子変異）の情報を統合したECM分類手法を開発し、新規サブクラスに基づくがん分子病態の解明と、ドラッグリポジショニングを含む治療薬最適化アルゴリズムを患者モデルで検証することを目的としている。研究期間中、がん死亡原因の１位である難治性固形腫瘍の肺がんを対象に、M-classとC-classの割合が50％ずつであり、分子標的薬の開発が先行している肺腺がん（LUAD）を用いて遺伝子変異情報を主体にしたMEC/MCEモデルの構築手法を検討した。
当該研究では、KRAS陽性LUADにおいては、MEK阻害剤に対する耐性獲得メカニズムが上皮間葉転換（Epithelial to mesenchymal transition; EMT）を指標にして異なること、また、非小細胞肺癌細胞株34株を用いた解析により、EMTとmiR-200cおよびLIN28Bの発現パターンが相関することを示しており、M-classとEMTに関連するE-classの関連性を明らかにしてきた。
当該年度の検討では、第3世代EGFR阻害剤に対する耐性獲得メカニズムの解明を目的に、RNA-Seqを用いたKinase関連遺伝子発現プロファイルの解析を実施するとともに、リン酸化アレイの解析からMETやNRAS遺伝子の増幅の増幅を見出し、MEK阻害剤と第3世代EGFR阻害剤との併用療法を検討した。

現在までの達成度 (段落)

29年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

29年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Distinct dependencies on receptor tyrosine kinases in the regulation of MAPK signaling between BRAF V600E and non-V600E mutant lung cancers (2018)
  • 著者名/発表者名: Kotani Hiroshi、Adachi Yuta、Kitai Hidenori、Tomida Shuta、Bando Hideaki、Faber Anthony C.、Yoshino Takayuki、Voon Dominic C.、Yano Seiji、Ebi Hiromichi
  • 雑誌名: Oncogene 巻: 37 号: 13 ページ: 1775-1787
  • DOI: 10.1038/s41388-017-0035-9
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] MET or NRAS amplification is an acquired resistance mechanism to the third-generation EGFR inhibitor naquotinib (2018)
  • 著者名/発表者名: Ninomiya Kiichiro、Ohashi Kadoaki、Makimoto Go、Tomida Shuta、Higo Hisao、Kayatani Hiroe、Ninomiya Takashi、Kubo Toshio、Ichihara Eiki、Hotta Katsuyuki、Tabata Masahiro、Maeda Yoshinobu、Kiura Katsuyuki
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 8 号: 1 ページ: 1955-1955
  • DOI: 10.1038/s41598-018-20326-z
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Therapeutic potential of targeting S100A11 in malignant pleural mesothelioma (2018)
  • 著者名/発表者名: Sato Hiroki、Sakaguchi Masakiyo、Yamamoto Hiromasa、Tomida Shuta、Aoe Keisuke、Shien Kazuhiko、Yoshioka Takahiro、Namba Kei、Torigoe Hidejiro、Soh Junichi、Tsukuda Kazunori、Tao Hiroyuki、Okabe Kazunori、Miyoshi Shinichiro、Pass Harvey I.、Toyooka Shinichi
  • 雑誌名: Oncogenesis 巻: 7 号: 1 ページ: 11-11
  • DOI: 10.1038/s41389-017-0017-3
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] PIK3R1Met326Ile germline mutation correlates with cysteine-rich protein 61 expression and poor prognosis in glioblastoma (2017)
  • 著者名/発表者名: Otani Yoshihiro、Ishida Joji、Kurozumi Kazuhiko、Oka Tetsuo、Shimizu Toshihiko、Tomita Yusuke、Hattori Yasuhiko、Uneda Atsuhito、Matsumoto Yuji、Michiue Hiroyuki、Tomida Shuta、Matsubara Takehiro、Ichikawa Tomotsugu、Date Isao
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 7 号: 1 ページ: 7391-7391
  • DOI: 10.1038/s41598-017-07745-0
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Tumor Immune Microenvironment and Nivolumab Efficacy in EGFR Mutation-Positive Non-Small Cell Lung Cancer Based on T790M Status After Disease Progression During EGFR-TKI Treatment (2017)
  • 著者名/発表者名: K. Haratani, H. Hayashi*, T. Tanaka, H. Kaneda, Y. Togashi, K. Sakai, K. Hayashi, S. Tomida, Y. Chiba, K. Yonesaka, Y. Nonagase, T. Takahama, J. Tanizaki, K. Tanaka, T. Yoshida, K. Tanimura, M. Takeda, H. Yoshioka, T. Ishida, T. Mitsudomi, K. Nishio and K. Nakagawa
  • 雑誌名: Annals of Oncology 巻: in press 号: 7 ページ: 1532-1539
  • DOI: 10.1093/annonc/mdx183
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Optimal method for quantitative detection of plasma EGFR T790M mutation using droplet digital PCR system. (2017)
  • 著者名/発表者名: Suzawa K, Yamamoto H, Ohashi K, Hashida S, Tomida S, Kubo T, Maki Y, Soh J, Tsukuda K, Kiura K, Miyoshi S, Toyooka S.
  • 雑誌名: Oncol Rep. 巻: 37 号: 5 ページ: 3100-3106
  • DOI: 10.3892/or.2017.5567
  • 査読あり
• [雑誌論文] The H3K27 demethylase, Utx, regulates adipogenesis in a differentiation stage-dependent manner. (2017)
  • 著者名/発表者名: Ota K, Tong KI, Goto K, Tomida S, Komuro A, Wang Z, Nishio K, Okada H.
  • 雑誌名: PLoS One. 巻: 12 号: 3 ページ: e0173713-e0173713
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0173713
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Yes1 signaling mediates the resistance to Trastuzumab/Lap atinib in breast cancer. (2017)
  • 著者名/発表者名: Takeda T, Yamamoto H, Kanzaki H, Suzawa K, Yoshioka T, Tomida S, Cui X, Murali R, Namba K, Sato H, Torigoe H, Watanabe M, Shien K, Soh J, Asano H, Tsukuda K, Kitamura Y, Miyoshi S, Sendo T, Toyooka S.
  • 雑誌名: PLoS One. 巻: 12 号: 2 ページ: e0171356-e0171356
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0171356
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Targeting the miR-200c/LIN28B axis in acquired EGFR-TKI resistance non-small cell lung cancer cells harboring EMT features. (2017)
  • 著者名/発表者名: Sato H, Shien K, Tomida S, Okayasu K, Suzawa K, Hashida S, Torigoe H, Watanabe M, Yamamoto H, Soh J, Asano H, Tsukuda K, Miyoshi S, Toyooka S.
  • 雑誌名: Sci Rep. 巻: 7 号: 1 ページ: 40847-40847
  • DOI: 10.1038/srep40847
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Distant Bystander Effect of REIC/DKK3 Gene Therapy Through Immune System Stimulation in Thoracic Malignancies. (2017)
  • 著者名/発表者名: Suzawa K, Shien K, Peng H, Sakaguchi M, Watanabe M, Hashida S, Maki Y, Yamamoto H, Tomida S, Soh J, Asano H, Tsukuda K, Nasu Y, Kumon H, Miyoshi S, Toyooka S.
  • 雑誌名: Anticancer Res. 巻: 37 ページ: 301-307
  • 査読あり
• [雑誌論文] Interaction of cytokeratin 19 head domain and HER2 in the cytoplasm leads to activation of HER2-Erk pathway. (2016)
  • 著者名/発表者名: Ohtsuka T, Sakaguchi M, Yamamoto H, Tomida S, Takata K, Shien K, Hashida S, Miyata-Takata T, Watanabe M, Suzawa K, Soh J, Youyi C, Sato H, Namba K, Torigoe H, Tsukuda K, Yoshino T, Miyoshi S, Toyooka S.
  • 雑誌名: Sci Rep. 巻: 6 号: 1 ページ: 39557-39557
  • DOI: 10.1038/srep39557
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Active Secretion of Dimerized S100A11 Induced by the Peroxisome in Mesothelioma Cells. (2016)
  • 著者名/発表者名: Saho S, Satoh H, Kondo E, Inoue Y, Yamauchi A, Murata H, Kinoshita R, Yamamoto KI, Futami J, Putranto EW, Ruma IM, Sumardika IW, Youyi C, Suzawa K, Yamamoto H, Soh J, Tomida S, Sakaguchi Y, Saito K, Iioka H, Huh NH, Toyooka S, Sakaguchi M.
  • 雑誌名: Cancer Microenviron. 巻: 9 号: 2-3 ページ: 93-105
  • DOI: 10.1007/s12307-016-0185-2
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] MEK inhibitors against MET-amplified non-small cell lung cancer. (2016)
  • 著者名/発表者名: Chiba M, Togashi Y, Tomida S, Mizuuchi H, Nakamura Y, Banno E, Hayashi H, Terashima M, De Velasco MA, Sakai K, Fujita Y, Mitsudomi T, Nishio K.
  • 雑誌名: Int J Oncol. 巻: 49 号: 6 ページ: 2236-2244
  • DOI: 10.3892/ijo.2016.3736
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Afatinib against Esophageal or Head-and-Neck Squamous Cell Carcinoma: Significance of Activating Oncogenic HER4 Mutations in HNSCC. (2016)
  • 著者名/発表者名: Nakamura Y, Togashi Y, Nakahara H, Tomida S, Banno E, Terashima M, Hayashi H, de Velasco MA, Sakai K, Fujita Y, Okegawa T, Nutahara K, Hamada S, Nishio K.
  • 雑誌名: Mol Cancer Ther. 巻: 15 号: 8 ページ: 1988-1997
  • DOI: 10.1158/1535-7163.mct-15-0737
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Epithelial-to-Mesenchymal Transition Defines Feedback Activation of Receptor Tyrosine Kinase Signaling Induced by MEK Inhibition in KRAS-Mutant Lung Cancer. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kitai H, Ebi H, Tomida S, Floros KV, Kotani H, Adachi Y, Oizumi S, Nishimura M, Faber AC, Yano S.
  • 雑誌名: Cancer Discov. 巻: 6 号: 7 ページ: 754-769
  • DOI: 10.1158/2159-8290.cd-15-1377
  • 査読あり
• [学会発表] 分子バーコード技術を用いた低頻度多重変異の同定 (2017)
  • 著者名/発表者名: 難波圭、冨田秀太、枝園和彦、山本寛斉、宗淳一、佃和憲、豊岡伸一
  • 学会等名: 日本癌学会学術総会