クロマチン構造変化が引き起こすがん化メカニズムの解明

• 研究領域: がんシステムの新次元俯瞰と攻略
• 研究課題/領域番号: 16H01577
• 研究種目: 新学術領域研究(研究領域提案型)
• 配分区分: 補助金
• 審査区分: 複合領域
• 研究機関: 九州大学
• 研究代表者: 前原 一満 九州大学, 生体防御医学研究所, 助教 (90726431)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2018-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2017年度)
• 配分額: 8,840千円 (直接経費: 6,800千円、間接経費: 2,040千円); 2017年度: 4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円); 2016年度: 4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円)
• キーワード: クロマチン構造 / 癌 / エピジェネティクス / 生体生命情報学 / ハイパフォーマンス・コンピューティング

研究実績の概要

細胞のがん化の過程では、ゲノム上に存在する2-3万もの遺伝子から特定遺伝子の選択的な発現が失われ、無秩序な発現形式に陥る。そのため、遺伝子発現調整システムの破綻の本質的な理解のためには、ヒストンバリアントの選択、そしてヒストン修飾からクロマチン高次構造に至る情報を全ゲノムレベルで明らかにしていく必要がある。そのなか我々は2015年に、コンピュータを用いたヒストンバリアントの探索手法を開発し、マウスおよびヒトに存在する未知のヒストンH3様のバリアント遺伝子を多数報告した。そこで本研究では、これらヒストンバリアントを軸にしたクロマチン変動機構の全ゲノムレベルでの解析によって、発がんにおけるヒストンバリアントの機能破綻の解明を目指している。

本年度は、マウスにおける新規H3バリアントのひとつであるH3mm7が、骨格筋組織の正常な再生に必要であることを示し、論文報告を行った。解析結果から、H3mm7を含むヌクレオソームは、弛緩したクロマチン構造を形成しやすいことが示された。また、H3mm7遺伝子を欠失した細胞のトランスクリプトーム解析から、骨格筋分化の過程に伴って活性化される遺伝子発現量の微調整（レート変化）が引き起こされることが分かった。すなわち、遺伝子発現調整システムの一端が、クロマチンにおける精妙なヒストン組成の変化によって実現されることを意味している。一方で、ヒト固有のバリアントと考えられるH3.6, H3.7, H3.8については、これらを含むヌクレオソーム構造の安定性を評価し、ChIP-seqデータの解析によってゲノム上の特徴的な局在のパターンを明らかとし、共同研究の成果として論文報告を行った。さらに、幹細胞など組織における少数の細胞群のエピゲノム情報を取得するために当研究の過程で新たに創出された解析技術ChILTについては、現在論文を投稿中である。

現在までの達成度 (段落)

29年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

29年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Histone H3.3 sub-variant H3mm7 is required for normal skeletal muscle regeneration (2018)
  • 著者名/発表者名: Harada Akihito、Maehara Kazumitsu、Ono Yusuke、Taguchi Hiroyuki、Yoshioka Kiyoshi、Kitajima Yasuo、Xie Yan、Sato Yuko、Iwasaki Takeshi、Nogami Jumpei、Okada Seiji、Komatsu Tetsuro、Semba Yuichiro、Takemoto Tatsuya、Kimura Hiroshi、Kurumizaka Hitoshi、Ohkawa Yasuyuki
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 9 号: 1 ページ: 1400-1400
  • DOI: 10.1038/s41467-018-03845-1
  • NAID: 120006949474
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Cryo-EM structure of the nucleosome containing the ALB1 enhancer DNA sequence (2018)
  • 著者名/発表者名: Takizawa Yoshimasa、Tanaka Hiroki、Machida Shinichi、Koyama Masako、Maehara Kazumitsu、Ohkawa Yasuyuki、Wade Paul A.、Wolf Matthias、Kurumizaka Hitoshi
  • 雑誌名: Open Biology 巻: 8 号: 3 ページ: 170255-170255
  • DOI: 10.1098/rsob.170255
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Sensitive detection of fluorescence in western blotting by merging images (2018)
  • 著者名/発表者名: Kondo Yukari、Higa Shinichiro、Iwasaki Takeshi、Matsumoto Tomoya、Maehara Kazumitsu、Harada Akihito、Baba Yoshihiro、Fujita Masatoshi、Ohkawa Yasuyuki
  • 雑誌名: PLOS ONE 巻: 13 号: 1 ページ: 0191532-0191532
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0191532
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The requirement of Mettl3-promoted MyoD mRNA maintenance in proliferative myoblasts for skeletal muscle differentiation (2017)
  • 著者名/発表者名: Kudou Kensuke、Komatsu Tetsuro、Nogami Jumpei、Maehara Kazumitsu、Harada Akihito、Saeki Hiroshi、Oki Eiji、Maehara Yoshihiko、Ohkawa Yasuyuki
  • 雑誌名: Open Biology 巻: 7 号: 9 ページ: 170119-170119
  • DOI: 10.1098/rsob.170119
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Chd2 regulates chromatin for proper gene expression toward differentiation in mouse embryonic stem cells (2017)
  • 著者名/発表者名: Semba Yuichiro、Harada Akihito、Maehara Kazumitsu、Oki Shinya、Meno Chikara、Ueda Jun、Yamagata Kazuo、Suzuki Atsushi、Onimaru Mitsuho、Nogami Jumpei、Okada Seiji、Akashi Koichi、Ohkawa Yasuyuki
  • 雑誌名: Nucleic Acids Research 巻: 45 号: 15 ページ: 8758-8772
  • DOI: 10.1093/nar/gkx475
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Crystal Structure and Characterization of Novel Human Histone H3 Variants, H3.6, H3.7, and H3.8 (2017)
  • 著者名/発表者名: Taguchi H, Xie Y, Horikoshi N, Maehara K, Harada A, Nogami J, Sato K, Arimura Y, Osakabe A, Kujirai T, Iwasaki T, Semba Y, Tachibana T, Kimura H, Ohkawa Y, Kurumizaka H.
  • 雑誌名: Biochemistry 巻: 56 号: 16 ページ: 2184-2196
  • DOI: 10.1021/acs.biochem.6b01098
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Thymine DNA glycosylase modulates the DNA damage response and gene expression by base excision repair-dependent and -independent mechanisms (2017)
  • 著者名/発表者名: Tomohumi Nakamura, Kouichi Murakami, Haruto Tada, Yoshihiko Uehara, Jumpei Nogami, Kazumitsu Maehara, Yasuyuki Ohkawa, Hisato Saitoh, Hideo Nishitani, Tetsuya Ono, Ryotaro Nishi, Masayuki Yokoi, Wataru Sakai, and Kaoru Sugasawa
  • 雑誌名: Genes to Cells 巻: 22 号: 4 ページ: 392-405
  • DOI: 10.1111/gtc.12481
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Crystal structure of the overlapping dinucleosome composed of hexasome and octasome (2017)
  • 著者名/発表者名: Daiki Kato, Akihisa Osakabe, Yasuhiro Arimura, Yuka Mizukami, Naoki Horikoshi, Kazumi Saikusa, Satoko Akashi, Yoshifumi Nishimura, Sam-Yong Park, Jumpei Nogami, Kazumitsu Maehara, Yasuyuki Ohkawa, Atsushi Matsumoto, Hidetoshi Kono, Rintaro Inoue, Masaaki Sugiyama, Hitoshi Kurumizaka
  • 雑誌名: Science 巻: 356 号: 6334 ページ: 205-208
  • DOI: 10.1126/science.aak9867
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Testis-Specific Histone Variant H3t Gene Is Essential for Entry into Spermatogenesis (2017)
  • 著者名/発表者名: Ueda J., Harada A., Urahama T., Machida S., Maehara K., Hada M., Makino Y., Nogami J., Horikoshi N., Osakabe A., Taguchi H., Tanaka H., Tachiwana H., Yao T., Yamada M., Iwamoto T., Isotani A., Ikawa M., Tachibana T., Okada Y., Kimura H., Ohkawa Y., Kurumizaka H., Yamagata K.
  • 雑誌名: Cell Reports 巻: 18(3) 号: 3 ページ: 593-600
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2016.12.065
  • NAID: 120006957416
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Identification of Immunoglobulin Gene Sequences from a Small Read Number of mRNA-Seq Using Hybridomas. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kuniyoshi Y, Maehara K, Iwasaki T, Hayashi M, Semba Y, Fujita M, Sato Y, Kimura H, Harada A, Ohkawa Y.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 11 号: 10 ページ: e0165473-e0165473
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0165473
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Histone H4 lysine 20 acetylation is associated with gene repression in human cells. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kaimori, J. Y., Maehara, K., Hayashi-Takanaka, Y., Harada, A., Fukuda, M., Yamamoto, S., Ichimaru, N., Umehara, T., Yokoyama, S., Matsuda, R., Ikura, T., Nagao, K., Obuse, C., Nozaki, N., Takahara, S., Takao, T., Ohkawa, Y., Kimura, H., and Isaka, Y.
  • 雑誌名: Sci Rep. 巻: 6 号: 1 ページ: 24318-24318
  • DOI: 10.1038/srep24318
  • NAID: 120005770760
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Chromatin architecture may dictate the target site for DMC1, but not for RAD51, during homologous pairing (2016)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi W., Takaku M., Machida S., Tachiwana H., Maehara K., Ohkawa Y. and Kurumizaka H
  • 雑誌名: Scientific reports 巻: 6 号: 1 ページ: 24428-24428
  • DOI: 10.1038/srep24228
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [学会発表] ヒストンH3.3のサブバリアントH3mm7は正常な骨格筋再生に必要とされる (2017)
  • 著者名/発表者名: 前原 一満
  • 学会等名: 2017年度生命科学系学会合同年次大会
• [学会発表] Myogenic Chromatin Structure Is Formed with the Histone H3 Variant H3mm7 (2017)
  • 著者名/発表者名: Kazumitsu Maehara, Akihito harada, Jumpei Nogami, Yasuyuki Ohkawa
  • 学会等名: 第20回生医研リトリート2017
• [学会発表] ホッジ分解による擬似ライブ・シングルセルプロファイル追跡法 (2016)
  • 著者名/発表者名: 前原一満
  • 学会等名: 第39回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: パシフィコ横浜
• [備考] Ohkawa lab.（研究室HP）
  • URL: http://tx.bioreg.kyushu-u.ac.jp
• [備考] プレスリリース「筋肉の再生を促進させるスイッチの発見-筋肉の再生治療の応用に期待-」
  • URL: https://www.kyushu-u.ac.jp/ja/researches/view/235
• [備考] 研究室HP
  • URL: http://tx.bioreg.kyushu-u.ac.jp
• [産業財産権] 標的遺伝子の塩基配列を決定する方法 (2017)
  • 発明者名: 大川恭行、前原一満、木村宏、佐藤優子
  • 権利者名: 九州大学
  • 産業財産権種類: 特許
  • 出願年月日: 2017-03-16
  • 外国