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組織と病期分類を規定する腫瘍エピゲノムへの介入によるシステム理解

公募研究

研究領域がんシステムの新次元俯瞰と攻略
研究課題/領域番号 16H01579
研究種目

新学術領域研究(研究領域提案型)

配分区分補助金
審査区分 複合領域
研究機関千葉県がんセンター(研究所)

研究代表者

永瀬 浩喜  千葉県がんセンター(研究所), がん遺伝創薬研究室, 研究所長 (90322073)

研究期間 (年度) 2016-04-01 – 2018-03-31
研究課題ステータス 完了 (2017年度)
配分額 *注記
10,400千円 (直接経費: 8,000千円、間接経費: 2,400千円)
2017年度: 5,200千円 (直接経費: 4,000千円、間接経費: 1,200千円)
2016年度: 5,200千円 (直接経費: 4,000千円、間接経費: 1,200千円)
キーワードDNA副溝結合化合物 / ピロールイミダゾールポリアミド / エピジェネティクス / がん / 数理解析 / ゲノム / 有機合成化合物 / インフォーマティクス / エピゲノム / エピゲノム変更 / ヒストン脱アセチル化酵素阻害 / ヒストンアセチル化酵素活性化剤 / がん分化誘導 / 機械学習 / 癌 / 有機化学 / 病理学 / バイオテクノロジー
研究実績の概要

DNA副溝結合化合物(マイナーグルーブバインダー)ピロール・イミダゾール(PI)ポリアミドの塩基配列特異的認識能を利用してがんゲノムの特定領域で遺伝子発現を調節することを試み、そのことでゲノム機能を類推する研究を行ってきた。PIポリアミドは、様々な機能性低分子との複合体(PDC)を形成でき、ヒストン修飾酵素阻害剤との複合体でヒストン修飾を特定領域で変更できること(特許第4873510)を確認し、マウスおよびヒト皮膚繊維芽細胞をiPS様の幹細胞に改変できたことより、その作用機序を解明することでエピゲノム変更がどのような遺伝子を変化させ、細胞の性質を変化させるのかについて数理解析を行い、共通の遺伝子変異として山中因子の発現上昇やヒストンリモデリング因子遺伝子の発現変更を認めた。さらにがん細胞での化合物の影響を調べたところがん細胞に顕著な増殖抑制を示す化合物も同定された。加えて細胞内ゲノムDNAでのPIP化合物の結合しているDNAフラグメントを直接確認するChemSeq法が開発できた(PLoSOne2016)ことより、化合物の結合部位と発現の相関の解析を進めている。また本課題で取り上げたmtDNA介入技術の確立が進んでいることより、転移性がんに関与するmtDNA変異(Scientific Reports2017)に対する介入の試みを検討している。
PIP化合物の腫瘍への効率的な取り込み・集積・貯留効果を産む化合物の特性についても報告出来たこと(Bioorganic & Medicinal Chemistry2018)より、これらの知見を利用し、数理解析をさらに進めるとともに、腫瘍特異的なエピゲノムの変更により、抗がん剤やがん細胞の薬剤感受性等を変更する薬剤として開発できないか等の研究を今後進めていきたい。

現在までの達成度 (段落)

29年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

29年度が最終年度であるため、記入しない。

報告書

(2件)
  • 2017 実績報告書
  • 2016 実績報告書
  • 研究成果

    (44件)

すべて 2018 2017 2016 その他

すべて 国際共同研究 (2件) 雑誌論文 (11件) (うち国際共著 3件、 査読あり 10件、 オープンアクセス 6件、 謝辞記載あり 2件) 学会発表 (25件) (うち国際学会 2件、 招待講演 6件) 図書 (1件) 備考 (4件) 産業財産権 (1件) (うち外国 1件)

  • [国際共同研究] UCSF(米国)

    • 関連する報告書
      2016 実績報告書
  • [国際共同研究] Roswell Park Cancer Institute(米国)

    • 関連する報告書
      2016 実績報告書
  • [雑誌論文] Characterizing key nucleotide polymorphisms of hepatitis C virus-disease associations via mass-spectrometric genotyping.2018

    • 著者名/発表者名
      Horiuchi Y, Lin J, Shinojima Y, Fujiwara K, Moriyama M, Nagase H.
    • 雑誌名

      International Journal of Oncology

      巻: 52 ページ: 441-452

    • DOI

      10.3892/ijo.2017.4209

    • 関連する報告書
      2017 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Hydrophobic structure of hairpin ten-ring pyrrole-imidazole polyamides enhances tumor tissue accumulation/retention in vivo2018

    • 著者名/発表者名
      Inoue Takahiro、Shimozato Osamu、Matsuo Nina、Mori Yusuke、Shinozaki Yoshinao、Lin Jason、Watanabe Takayoshi、Takatori Atsushi、Koshikawa Nobuko、Ozaki Toshinori、Nagase Hiroki
    • 雑誌名

      Bioorganic & Medicinal Chemistry

      巻: 26 号: 9 ページ: 2337-2344

    • DOI

      10.1016/j.bmc.2018.03.029

    • 関連する報告書
      2017 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] 膵・胆道悪性腫瘍の分子診断から治療への動向2018

    • 著者名/発表者名
      永瀬浩喜
    • 雑誌名

      胆と膵

      巻: 39 ページ: 299-304

    • 関連する報告書
      2017 実績報告書
  • [雑誌論文] Cell division cycle 34 is highly expressed in hepatitis C virus-positive hepatocellular carcinoma with favorable phenotypes.2017

    • 著者名/発表者名
      Takagi K, Takayama T, Midorikawa Y, Hasegawa H, Ochiai T, Moriguchi M, Higaki T, Soma M, Nagase H, Fujiwara K.
    • 雑誌名

      Biomed Rep.

      巻: 7 号: 1 ページ: 41-46

    • DOI

      10.3892/br.2017.912

    • 関連する報告書
      2017 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] ZAR1 knockdown promotes the differentiation of human neuroblastoma cells by suppression of MYCN expression2017

    • 著者名/発表者名
      Watanabe Yosuke、Ishizuka Yoshiaki、Hirano Takayuki、Nagasaki-Maeoka Eri、Hoshi Reina、Yoshizawa Shinsuke、Uekusa Shota、Kawashima Hiroyuki、Sugito Kiminobu、Shinohara Kenichi、Fukuda Noboru、Nagase Hiroki、Soma Masayoshi、Koshinaga Tsugumichi、Fujiwara Kyoko
    • 雑誌名

      Med Oncol

      巻: 34 号: 9 ページ: 158-158

    • DOI

      10.1007/s12032-017-0999-x

    • 関連する報告書
      2017 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Association of predicted pathogenic mutations in mitochondrial ND genes with distant metastasis in NSCLC and colon cancer2017

    • 著者名/発表者名
      Koshikawa Nobuko、Akimoto Miho、Hayashi Jun-Ichi、Nagase Hiroki、Takenaga Keizo
    • 雑誌名

      Scientific Reports

      巻: 7 号: 1 ページ: 15535-15535

    • DOI

      10.1038/s41598-017-15592-2

    • NAID

      120007134603

    • 関連する報告書
      2017 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Identification of the genetic and clinical characteristics of neuroblastomas using genome-wide analysis2017

    • 著者名/発表者名
      Uryu K, Nishimura R, Kataoka K, Sato Y, Nakazawa A, Suzuki H, Yoshida K, Seki M, Hiwatari M, Isobe T, Shiraishi Y, Chiba K, Tanaka H, Miyano S, Koh K, Hanada R, Oka A, Hayashi Y, Ohira M, Kamijo T, Nagase H, Takimoto T, Tajiri T, Nakagawara A, Ogawa S, Takita J
    • 雑誌名

      Oncotarget

      巻: 8 号: 64 ページ: 107513

    • DOI

      10.18632/oncotarget.22495

    • 関連する報告書
      2017 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Targeting Oct1 genomic function inhibits androgen receptor signaling and castration-resistant prostate cancer growth2016

    • 著者名/発表者名
      Obinata D, Takayama K, Fujiwara K, Suzuki T, Tsutsumi S, Fukuda N, Nagase H, Fujimura T, Urano T, Homma Y, Aburatani H, Takahashi S and Inoue S.
    • 雑誌名

      Oncogene

      巻: 35 号: 49 ページ: 6350-6358

    • DOI

      10.1038/onc.2016.171

    • 関連する報告書
      2016 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Double beta-alanine substitutions incorporated in 12-ring pyrrole-Imidazole Polyamides for lengthened DNA minor groove recognition.2016

    • 著者名/発表者名
      Watanabe T, Shinohara K, Shinozaki Y, Uekusa S, Wang X, Koshikawa N, Hiraoka K, Inoue T, Lin J, Bando T, Sugiyama H and Nagase H.
    • 雑誌名

      Advanced Techniques in Biology & Medicine.

      巻: 4 号: 02 ページ: 175-175

    • DOI

      10.4172/2379-1764.1000175

    • 関連する報告書
      2016 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
  • [雑誌論文] Identification of Binding Targets of a Pyrrole-Imidazole Polyamide KR12 in the LS180 Colorectal Cancer Genome.2016

    • 著者名/発表者名
      Lin J, Hiraoka K, Watanabe T, Kuo T, Shinozaki Y, Takatori A, Koshikawa N, Chandran A, Otsuki J, Sugiyama H, Horton P and Nagase H.
    • 雑誌名

      PlosOne

      巻: 11 号: 10 ページ: e0165581-e0165581

    • DOI

      10.1371/journal.pone.0165581

    • NAID

      120005997725

    • 関連する報告書
      2016 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
  • [雑誌論文] Inhibition of DNA methylation at the MLH1 promoter region using pyrrole-imidazole polyamide.2016

    • 著者名/発表者名
      Shinohara K, Yoda N, Takane K, Watanabe T, Fukuyo M, Fujiwara K, Kita K, Nagase H, Nemoto T, Kaneda A.
    • 雑誌名

      ACS Omega

      巻: 1 号: 6 ページ: 1164-1172

    • DOI

      10.1021/acsomega.6b00229

    • 関連する報告書
      2016 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [学会発表] 「 エピゲノムを基盤とした新規治療戦略 」PIポリアミド化合物によるエピゲノム治療薬開発への挑戦2018

    • 著者名/発表者名
      永瀬浩喜
    • 学会等名
      第13回 日本癌分子標的治療学会トランスレーショナルリサーチ(TR)ワークショップ
    • 関連する報告書
      2017 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] 『 これからの治療薬 』ポリアミド化合物の開発2018

    • 著者名/発表者名
      永瀬浩喜
    • 学会等名
      第3回 ミトコンドリア病研究・患者公開フォーラム
    • 関連する報告書
      2017 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] A pyrrole-limidazole polyamide conjugate targeting KRAS oncogenic mutations is a promising approach against KRAS mutated colorectal and pancreatic cancers2017

    • 著者名/発表者名
      Hiroki Nagase,AtushiTakatori,TakayoshiWatanabe,Nobuko Koshikawa,JasonLin,
    • 学会等名
      AACR Annual Meeting
    • 関連する報告書
      2017 実績報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] Anti-tumor effect and safety of PI polyamide alkylating agent targeting the amplified MYCN gene in neuroblastoma2017

    • 著者名/発表者名
      高取敦志、養田裕行、井上貴博、渡部隆義、越川信子、若菜茂晴、永瀬浩喜
    • 学会等名
      第64回 日本実験動物学会総会
    • 関連する報告書
      2017 実績報告書
  • [学会発表] PI ポリアミドにおける一次構造変化と腫瘍集積性との関連2017

    • 著者名/発表者名
      井上貴博、下里修、松尾仁以奈、篠﨑喜脩、渡部隆義、高取敦志、越川信子、尾崎俊文、永瀬浩喜
    • 学会等名
      第26回 日本癌病態治療研究会
    • 関連する報告書
      2017 実績報告書
  • [学会発表] がんゲノムを標的にしたピロールイミダゾールポリアミド化合物薬物複合体2017

    • 著者名/発表者名
      永瀬浩喜、越川信子
    • 学会等名
      第21回 日本がん分子標的治療学会学術集会
    • 関連する報告書
      2017 実績報告書
  • [学会発表] ピロール・イミダゾール・ポリアミドによる標的ゲノム領域におけるエピジェネティクスへの容喙2017

    • 著者名/発表者名
      永瀬浩喜,高取敦志、越川信子、渡部隆義、井上貴博、クリシュナムーティ サクティシリ、Jason Lin、篠﨑喜脩
    • 学会等名
      第30回モロシヌス研究会
    • 関連する報告書
      2017 実績報告書
  • [学会発表] 疾患ゲノム標的化合物の開発2017

    • 著者名/発表者名
      永瀬浩喜
    • 学会等名
      千葉大学再生システムと疾患・癌エピゲノム公開シンポジウム
    • 関連する報告書
      2017 実績報告書
  • [学会発表] 放射性小分子標識腫瘍遺伝子標的アルキル化剤によるin vivoイメー ジング法の開発2017

    • 著者名/発表者名
      渡部 隆義、篠崎 喜脩、井上 貴博、越川 信子、高取 敦志、永瀬 浩喜
    • 学会等名
      第76回 日本癌学会学術集会
    • 関連する報告書
      2017 実績報告書
  • [学会発表] Targeting a PIK3CAgene hotspot mutation with Pyrrole Imidazole polyamide seco-CBI conjugate in cervical cancer2017

    • 著者名/発表者名
      S.Krishnamurthy, A.Takatori, H.Yoda, K.Hiraoka, T.Inoue, Y.Shinozaki, T.Watanabe, N.Koshikawa, H.Nagase
    • 学会等名
      第76回 日本癌学会学術集会
    • 関連する報告書
      2017 実績報告書
  • [学会発表] ピロールイミダゾールポリアミドの疎水性が薬物動態に与える影響2017

    • 著者名/発表者名
      井上貴博、下里修、松尾仁以奈、篠崎喜脩、渡部隆義、 リンジェイソン、高取敦志、越川信子、尾崎俊文、永瀬浩喜
    • 学会等名
      第76回 日本癌学会学術集会
    • 関連する報告書
      2017 実績報告書
  • [学会発表] KR12, a KRAS targeting DNA alkylating agent is well tolerated and promising drug candidate for patients with KRAS mutated colorectal and pancreatic cancers2017

    • 著者名/発表者名
      永瀬浩喜
    • 学会等名
      第55回 日本癌治療学会学術集会
    • 関連する報告書
      2017 実績報告書
  • [学会発表] Design of a next-generation affinity-enrichment Chem-seq sequencing procedure to assess the biochemistry of minor-groove-binding pyrrole-imidazole polyamides.2017

    • 著者名/発表者名
      J. Lin、高取敦志、平岡桐子、養田 裕行1、S.Krishnamurthy、井上貴博、渡部隆義、T. Kuo、篠崎喜脩、越川信子、P. Horton、永瀬浩喜
    • 学会等名
      ConBio2017
    • 関連する報告書
      2017 実績報告書
  • [学会発表] PIポリアミドによる病因性ミトコンドリアDNA変異関連疾患の治療2017

    • 著者名/発表者名
      永瀬 浩喜
    • 学会等名
      ConBio2017
    • 関連する報告書
      2017 実績報告書
  • [学会発表] がんのアキレス腱を標的にKRAS変異標的配列特異的アルキル化2017

    • 著者名/発表者名
      永瀬 浩喜
    • 学会等名
      第22回 がん研究会 国際がん化学療法シンポジウム
    • 関連する報告書
      2017 実績報告書
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] Target epigenetic regulation using Pyrrole-imidazole polyamide conjugates2017

    • 著者名/発表者名
      永瀬浩喜
    • 学会等名
      RIKEN Epigenetics in TsukubaRecent Advances in Epigenetic Engineering
    • 発表場所
      つくば
    • 関連する報告書
      2016 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] Pyrrole-imidazole polyamide conjugates targeting the cancer genome2017

    • 著者名/発表者名
      永瀬浩喜
    • 学会等名
      日本大学学部連携研究推進シンポジウム新規バイオ医療ピロール・イミダゾール(PI)ポリアミドの創薬開発
    • 発表場所
      千代田区
    • 関連する報告書
      2016 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] DNA結合小分子PIポリアミドによる選択的DNAメチル化阻害2016

    • 著者名/発表者名
      依田夏美、篠原憲一、根本哲宏、渡部隆義、永瀬浩喜、喜多和子、金田篤志
    • 学会等名
      第39回日本分子生物学会年会
    • 発表場所
      横浜
    • 年月日
      2016-11-30
    • 関連する報告書
      2016 実績報告書
  • [学会発表] エイドサイトーシスを介したDNA副溝結合性ピロール・イミダゾールポリアミドの腫瘍細胞の取り込み2016

    • 著者名/発表者名
      下里修、松下雅司、内海京寛、中村瑞代、小形武広、桑梅潔、井上貴博、渡部隆義、永瀬浩喜、尾崎俊文
    • 学会等名
      第75回日本癌学会学術総会
    • 発表場所
      横浜
    • 年月日
      2016-10-06
    • 関連する報告書
      2016 実績報告書
  • [学会発表] がんゲノムへの薬剤送達2016

    • 著者名/発表者名
      永瀬浩喜、高取敦志、渡部隆義、平岡桐子、井上貴博、越川信子、篠崎喜脩、リン ジェーソン、養田裕行、松尾仁以奈、服部あすか
    • 学会等名
      第75回日本癌学会学術総会
    • 発表場所
      横浜
    • 年月日
      2016-10-06
    • 関連する報告書
      2016 実績報告書
  • [学会発表] EWS-FLT1融合遺伝子を標的としたPIポリアミドDNAアルキル化剤によるEwing肉腫の治療戦略2016

    • 著者名/発表者名
      高取敦志、岩田慎太郎、平岡桐子、クリシュナムーティ サクティシリ、養田裕行、渡部隆義、篠崎喜脩、田中美和、中村卓郎、永瀬浩喜
    • 学会等名
      第75回日本癌学会学術総会
    • 発表場所
      横浜
    • 年月日
      2016-10-06
    • 関連する報告書
      2016 実績報告書
  • [学会発表] Targeted epigenetic activation of genes by LSD1 inhibitor NCD38 conjugated to Pyrrole Imidazole Polyamide2016

    • 著者名/発表者名
      Alagarswamy Kokiladevi,Shinohara Ken-ichi,Okabe Atsushi,Fukuyo Masaki,Yoda Natsumi,Nagase Hiroki,Suzuki Takayoshi,Nemoto Tetsuhiro,Kaneda Atsushi
    • 学会等名
      第75回日本癌学会学術総会
    • 発表場所
      横浜
    • 年月日
      2016-10-06
    • 関連する報告書
      2016 実績報告書
  • [学会発表] Pyrrole-Imidazole polyamide conjugates targeting the cancer genome2016

    • 著者名/発表者名
      Hiroki Nagase, Atsushi Takatori Takayoshi Watanabe, Nobuko Koshikawa, Kiriko Hiraoka, Takahiro Inoue, Hiroyuki Yoda, Jason Lin, Yoshinao Shinozaki Krishnamurthy Sakthisri, Nina Matsuo, Asuka Hattori
    • 学会等名
      第89回 日本生化学会
    • 発表場所
      仙台
    • 年月日
      2016-09-25
    • 関連する報告書
      2016 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] 分子標識薬抗がん化合物PIポリアミドの腫瘍集積2016

    • 著者名/発表者名
      松尾仁衣奈、井上貴博、平岡桐子、養田裕行、渡部隆義、高取敦志、篠崎喜脩、越川信子、永瀬浩喜
    • 学会等名
      第25回日本癌病態治療研究会
    • 発表場所
      千葉
    • 年月日
      2016-05-31
    • 関連する報告書
      2016 実績報告書
  • [学会発表] ピロールイミダゾールポリアミドを用いたゲノム・エピゲノム制御への取り組み2016

    • 著者名/発表者名
      Lin Jason、養田裕行、平岡桐子、井上貴博、Krishnamurthy Sakthisri、渡部隆義、高取敦志、越川信子、杉山弘、宮野悟、永瀬浩喜
    • 学会等名
      第10回日本エピジェネティクス研究会年会
    • 発表場所
      大阪府豊中市
    • 年月日
      2016-05-19
    • 関連する報告書
      2016 実績報告書
  • [図書] がんのエピジェネティクス研究の進歩2016

    • 著者名/発表者名
      永瀬浩喜
    • 総ページ数
      6
    • 出版者
      臨床免疫・アレルギー科
    • 関連する報告書
      2016 実績報告書
  • [備考] 千葉県がんセンター研究所 創薬開発事業

    • URL

      http://www.pref.chiba.lg.jp/gan/kenkyujo/project/souyakukaihatsu.html

    • 関連する報告書
      2017 実績報告書
  • [備考] 千葉県がんセンター研究所 Facebook

    • URL

      https://www.facebook.com/CCCRI.chiba.gan.kenkyujo/

    • 関連する報告書
      2017 実績報告書
  • [備考] 千葉県がんセンター研究所

    • URL

      http://www.pref.chiba.lg.jp/gan/kenkyujo/

    • 関連する報告書
      2016 実績報告書
  • [備考] Chiba Cancer Center Research Institute

    • URL

      https://www.facebook.com/CCCRI.chiba.gan.kenkyujo

    • 関連する報告書
      2016 実績報告書
  • [産業財産権] 新規アルキル化剤2017

    • 発明者名
      永瀬浩喜、服部あすか、高取敦志、渡部隆義
    • 権利者名
      永瀬浩喜、服部あすか、高取敦志、渡部隆義
    • 産業財産権種類
      特許
    • 出願年月日
      2017
    • 関連する報告書
      2017 実績報告書
    • 外国

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公開日: 2016-04-26   更新日: 2022-01-28  

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