難治性肺がんに対する術後再発リスクや治療応答性に関わるHLAアレルの同定

• 研究領域: がんシステムの新次元俯瞰と攻略
• 研究課題/領域番号: 16H01583
• 研究種目: 新学術領域研究(研究領域提案型)
• 配分区分: 補助金
• 審査区分: 複合領域
• 研究機関: 国立研究開発法人国立がん研究センター
• 研究代表者: 白石 航也 国立研究開発法人国立がん研究センター, 研究所, ユニット長 (80609719)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2018-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2017年度)
• 配分額: 6,370千円 (直接経費: 4,900千円、間接経費: 1,470千円); 2017年度: 3,250千円 (直接経費: 2,500千円、間接経費: 750千円); 2016年度: 3,120千円 (直接経費: 2,400千円、間接経費: 720千円)
• キーワード: HLA / 治療応答性 / 全ゲノム関連解析 / HLA多様性 / HLAアレル / 術後再発リスク・治療応答性に関わる因子の探索 / 肺腺がん

研究実績の概要

大規模がんゲノム解析により、がん組織において多数の体細胞変異が検出されているが、分子標的となるドライバー変異が全てのがん組織で検出されるわけではない。肺がんはメラノーマと同様に体細胞変異が多く検出されるがん種であることから、同様に免疫応答の違いが治療効果に影響を与えている可能性がある。しかし、免疫応答に関わるHLA（Human Leukocyte Antigen：ヒト白血球抗原）領域は非常に多様性に富むため、ゲノム解析はあまり行われてこなかった。そこで、国立がん研究センター中央病院にて、病理学的に肺腺がんと診断され完全切除されたStage I-II期であった624例に対して、日本人レファレンスパネルを基にHLA-imputation法を行った。バリアントやHLA遺伝子座のアミノ酸変化を伴う多型の推定結果を基に、Cox 比例ハザードモデルを用いて術後再発リスクとの関連解析を実施した。さらに、いくつかの関連が認められたバリアントについては検証実験を実施した。具体的な検証研究として、stage I-II期の424例を用いて再現性の有無を検討したところ、HLA-class IIのあるDRB1アレルに強い関連を認めた。しかし、全ゲノムレベルと言われるP < 5 ×10-8を下回らなかったため、さらなる検証実験が必要である。さらに同様にして、プラチナダブレット療法を受けた614症例の無増悪期間とHLAアレルとの関連解析を実施し、一部のHLAアレルで無増悪期間と関連する結果が得られた。現在検証研究を実施するための症例の準備を進めている。本研究を通して、HLAアレルの違いが治療応答性や予後に影響を与える可能性が示された。引き続きHLAアレルの違いによって、がん組織中のネオアンチゲンの種類や量と相関するかどうかの検討、実際に培養実験等を用いた免疫活性化能の差異を検討する予定である。

現在までの達成度 (段落)

29年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

29年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Common TDP1 Polymorphisms in Relation to Survival among Small Cell Lung Cancer Patients: A Multicenter Study from the International Lung Cancer Consortium. (2017)
  • 著者名/発表者名: Lohavanichbutr P, Sakoda LC, Amos CI, Arnold SM, Christiani DC, Davies MPA, Field JK, Haura EB, Hung RJ, Kohno T, Landi MT, Liu G, Liu Y, Marcus MW, O'Kane GM, Schabath MB, Shiraishi K, Slone SA, Yang P, Yoshida K, Zhang R, Zong X, Goodman GE, Weiss NS, Chen C.
  • 雑誌名: Clin Cancer Res. 巻: 23 号: 24 ページ: 7550-7557
  • DOI: 10.1158/1078-0432.ccr-17-1401
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Association between GWAS-identified lung adenocarcinoma susceptibility loci and EGFR mutations in never-smoking Asian women, and comparison with findings from Western populations. (2017)
  • 著者名/発表者名: Seow WJ, Matsuo K, Hsiung CA, Shiraishi K, et al
  • 雑誌名: Hum Mol Genet. 巻: 26(2) ページ: 454-465
  • DOI: 10.1093/hmg/ddw414
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Association of variations in HLA class II and other loci with susceptibility to EGFR-mutated lung adenocarcinoma. (2016)
  • 著者名/発表者名: Shiraishi K, Okada Y 他44名 Inazawa J 38番目
  • 雑誌名: Nat Commun. 巻: 7 号: 1 ページ: 12451-12451
  • DOI: 10.1038/ncomms12451
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [学会発表] Association of variations in HLA-class II and other loci with susceptibility to EGFR-mutated lung adenocarcinoma (2017)
  • 著者名/発表者名: Kouya Shiraishi, Yukinori Okada, Yukihide Momozawa, Hideo Kunitoh, Kimihiro Shimizu, Akiteru Goto, Koichi Goto, Fumihiko Matsuda, Keitaro Matsuo, Yataro Daigo, Michiaki Kubo, Takashi Kohno
  • 学会等名: 日本癌学会