ドーパミン受容体及びＮＭＤＡ受容体変異マウスを用いた大脳基底核回路の機能解析

• 研究領域: 非線形発振現象を基盤としたヒューマンネイチャーの理解
• 研究課題/領域番号: 16H01606
• 研究種目: 新学術領域研究(研究領域提案型)
• 配分区分: 補助金
• 審査区分: 複合領域
• 研究機関: 新潟大学
• 研究代表者: 笹岡 俊邦 新潟大学, 脳研究所, 教授 (50222005)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2018-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2017年度)
• 配分額: 6,240千円 (直接経費: 4,800千円、間接経費: 1,440千円); 2017年度: 3,120千円 (直接経費: 2,400千円、間接経費: 720千円); 2016年度: 3,120千円 (直接経費: 2,400千円、間接経費: 720千円)
• キーワード: ドーパミン受容体 / 大脳基底核 / パーキンソン病 / 運動調節 / 学習記憶 / 直接路 / 間接路 / NMDA受容体 / 大脳皮質基底核回路 / 神経活動 / 大脳基底核回路 / 神経活動記録 / 可逆的遺伝子発現調節 / 遺伝子操作マウス

研究実績の概要

生理研の南部篤教授(本研究領域代表)、知見聡美(計画班員)らと共同し、応募者等が開発したD1Rノックダウン(D1R KD)マウスを用いて、D1Rを欠損させると運動量が減少し、大脳基底核神経細胞のin vivo電気生理学的解析により、直接路の投射先(脚内核)と、間接路神経の投射先(淡蒼球外節)の活動を記録すると、大脳皮質刺激による運動指令は大脳基底核の３つの経路により脚内核に達し、正常では３相性（興奮-抑制－興奮）の神経活動として出力されるが、D1R欠損の場合は抑制が消失した。この結果から、D1Rを介する情報伝達は直接路を通る信号の伝達と、運動の発現に不可欠であること、一方、大脳基底核の自発的神経活動は、D1R欠損状態であっても基底核出力部において変化しないことを見出した。この結果は直接路を通る信号の動的な伝達の減少がより本質的な変化であることを示した。　また、Rotarodによる運動学習試験、受動的回避試験による忌避学習と記憶の試験を行ったところ、成熟期のD1R KDマウスをD1R欠損とすると、D1Rストレート欠損マウスよりも成績が低下し、Dox投与停止でD1R発現が回復すると、学習記憶の成績が回復したことから、成熟期にD1Rを介する直接路の情報伝達が、学習・記憶に重要であることがわかった。併せて、新潟大学の崎村建司教授と共同で作製しているD2Rノックダウンマウスが完成し、今後、間接路に関する機能の解明のため、D1R KDマウスと同様の解析を行う。またNMDA 受容体異常活性化と異常発振を検討する為、アミノ酸置換によりNMDA 受容体異常活性化するマウスを作成した。
＜研究実績＞
(1)学術論文：10報 (2) 学会研究会発表：21件　(3) シンポジウムの主催：2件 (4) 著書執筆：１件 (5) 国際共同研究：１件　(6) 共同研究のための班員間の打合せ：10回開催

現在までの達成度 (段落)

29年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

29年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [国際共同研究] イリノイ大学アーバナ・シャンペーン校(米国)
• [国際共同研究] ジョンズ ホプキンス大学(米国)
• [国際共同研究] イリノイ大学(米国)
• [雑誌論文] Changes in oxidative stress severity and antioxidant potential during muscle atrophy and reloading in mice (2018)
  • 著者名/発表者名: Katsuta W, Aihara M, Hirose N. Saito F, Hagiwara H
  • 雑誌名: Journal of Physical Therapy Science 巻: 30(1) 号: 2 ページ: 42-46
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2017.08.048
  • NAID: 130006321198
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Differential behavioral phenotypes of Dopamine D1 receptor knockdown mice at the embryonic, postnatal, and adult stages (2018)
  • 著者名/発表者名: Okubo T, Sato A, Okamoto H, Sato T, Sasaoka T.
  • 雑誌名: International Journal of Developmental Neuroscience 巻: 66 号: 1 ページ: 1-8
  • DOI: 10.1016/j.ijdevneu.2017.11.004
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Striatal hypodopamine phenotypes found in transgenic mice that overexpress glial cell line-derived neurotrophic factor (2017)
  • 著者名/発表者名: Sotoyama H, Iwakura Y, Oda K, Sasaoka T, Takei N, Kakita A, Enomoto H, Nawa H
  • 雑誌名: Neuroscience Letters 巻: 654 ページ: 99-106
  • DOI: 10.1016/j.neulet.2017.06.005
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] BRAG2a, a guanine nucleotide exchange factor for Arf6, is a component of the dystrophin-associated glycoprotein complex at the photoreceptor terminal. (2017)
  • 著者名/発表者名: Sakagami H, Katsumata O, Hara Y, Sasaoka T, Fukaya M
  • 雑誌名: Investigative Ophthalmology and Visual Science (IOVS) 巻: 58 号: 9 ページ: 3795-3803
  • DOI: 10.1167/iovs.17-21746
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Endocytosis following dopamine D2 receptor activation is critical for neuronal activity and dendritic spine formation via Rabex-5/PDGFRβ signaling in striatopallidal medium spiny neurons. (2016)
  • 著者名/発表者名: Shioda N*, Yabuki Y, Wang Y, Uchigashima M, Hikida T, Sasaoka T, Mori H, Watanabe M, Sasahara M, Fukunaga K
  • 雑誌名: Molecular Psychiatry 巻: 印刷中 号: 8 ページ: 1205-1222
  • DOI: 10.1038/mp.2016.200
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Leucine-rich repeat kinase 2 is a regulator of B cell function, affecting homeostasis, BCR signaling, IgA production, and TI antigen responses. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kubo M, Nagashima R, Ohta E, Maekawa T, Isobe Y, Kurihara M, Eshima K, Iwabuchi K, Sasaoka T, Azuma S, Melrose HL, Farrer MJ, Obata F
  • 雑誌名: Journal of Neuroimmunology 巻: 292 ページ: 1-8
  • DOI: 10.1016/j.jneuroim.2016.01.005
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Nucleus accumbens dopamine D2-receptor expressing neurons control behavioral flexibility in a place discrimination task in the IntelliCage. (2016)
  • 著者名/発表者名: Macpherson T, Morita M, Wang Y, Sasaoka T, Sawa A and Hikida T.
  • 雑誌名: Learning and Memory 巻: 23 号: 7 ページ: 359-364
  • DOI: 10.1101/lm.042507.116
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Nucleus accumbens dopamine D2-receptor expressing neurons control behavioral flexibility in a place discrimination task in the IntelliCage. (2016)
  • 著者名/発表者名: Morita M, Wang Y, Sasaoka T, Okada K, Niwa M, Sawa A, Hikida T
  • 雑誌名: Molecular Neuropsychiatry 巻: 2 号: 3 ページ: 124-132
  • DOI: 10.1159/000447970
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Leucine-rich repeat kinase 2 (LRRK2) regulates -synuclein clearance in microglia (2016)
  • 著者名/発表者名: Maekawa T, Sasaoka T, Azuma S, Ichikawa T, Melrose HL, Farrer MJ, Obata F
  • 雑誌名: BMC Neuroscience 巻: 17 号: 1 ページ: 77-77
  • DOI: 10.1186/s12868-016-0315-2
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] Ｄ１/Ｄ２ドーパミン受容体コンディショナル発現マウスによる運動制御機構の解明 (2018)
  • 著者名/発表者名: 笹岡俊邦, 佐藤朝子, 知見聡美, 大久保直, 阿部学, 川村名子, 中尾聡宏, 小田佳奈子, 齊藤奈英, 酒井清子, 神保幸弘, 佐藤俊哉, 藤澤信義, 崎村建司, 南部篤
  • 学会等名: 平成29年度先端モデル動物支援プラットフォーム 成果発表会
• [学会発表] Ｄ１/Ｄ２ドーパミン受容体コンディショナル発現マウスによる運動制御機構の解明 (2017)
  • 著者名/発表者名: 笹岡 俊邦, 佐藤 朝子, 知見 聡美, 大久保 直, 阿部 学, 川村 名子, 中尾 聡宏, 小田 佳奈子, 酒井 清子, 前田 宜俊, 神保 幸弘, 佐藤 俊哉, 藤澤 信義, 崎村 建司, 南部 篤
  • 学会等名: 平成28年度先端モデル動物支援プラットフォーム 成果発表会
• [学会発表] Ｄ１ドーパミン受容体を介する神経伝達は運動情報の伝達と運動の発現に不可欠である (2017)
  • 著者名/発表者名: 笹岡 俊邦, 佐藤 朝子, 知見 聡美, 大久保 直, 前島 純, 新井 慧, 砂山 智子, 小田 佳奈子, 酒井 清子, 前田 宜俊, 神保 幸弘, 中尾 聡宏, 佐藤 俊哉, 藤澤 信義, 南部 篤
  • 学会等名: 第94回日本生理学会大会 シンポジウム
• [学会発表] Elucidation of motor control mechanism using genetically mice harboring tetracycline-regulated expression of D1/D2 dopamine receptors (2017)
  • 著者名/発表者名: Toshikuni Sasaoka, Asako Sato, Satomi Chiken, Tadashi Okubo, Manabu Abe, Meiko Kawamura, Satohiro Nakao, Kanako Oda, Seiko Sakai, Yoshitaka Maeda, Yukihiro Jinbo, Toshiya Sato, Nobuyoshi Fujisawa, Kenji Sakimura, Atsushi Nambu
  • 学会等名: Towards Integrative Understanding of Human Nature, International symposium Neural Oscillation Conference 2017 Problems of Consciousness and Neuropsychiatric Disorders as Network Diseases
• [学会発表] qAIM-MRIによるD1ドーパミン受容体コンディショナルノックダウンマウスの全脳活動解析 (2017)
  • 著者名/発表者名: 小山内実、菊田里美、谷平大樹、本間経康、中尾聡宏、小田佳奈子、笹岡俊邦、南部篤
  • 学会等名: 第32回 日本大脳基底核研究会
• [学会発表] Ｄ１/Ｄ２ドーパミン受容体コンディショナル発現マウスによる運動制御機構の解明 (2017)
  • 著者名/発表者名: 笹岡 俊邦, 佐藤 朝子, 知見 聡美, 大久保 直, 阿部 学, 川村 名子, 中尾 聡宏, 小田 佳奈子, 酒井 清子, 前田 宜俊, 神保 幸弘, 佐藤 俊哉, 藤澤 信義, 崎村 建司, 南部 篤
  • 学会等名: 第32回 日本大脳基底核研究会
• [学会発表] Ｄ１/Ｄ２ドーパミン受容体コンディショナル発現マウスによる運動制御機構の解明 (2017)
  • 著者名/発表者名: 笹岡 俊邦, 佐藤 朝子, 知見 聡美, 大久保 直, 阿部学, 川村名子, 中尾 聡宏, 小田 佳奈子, 酒井 清子, 前田 宜俊, 神保 幸弘, 田中稔, 山本美丘, 佐藤 俊哉, 藤澤 信義, 崎村建司, 南部 篤
  • 学会等名: 第40回日本神経科学大会
• [学会発表] Elucidation of motor control mechanism using genetically modified mice harboring tetracycline-regulated expression of D1/D2 dopamine receptors (2017)
  • 著者名/発表者名: Toshikuni Sasaoka, Asako Sato, Satomi Chiken, Tadashi Okubo, Manabu Abe, Meiko Kawamura, Satohiro Nakao, Nae Saito, Seiko Sakai, Kanako Oda, Yoshitaka Maeda, Yukihiro Jimbo, Minoru Tanaka, Yoshitaka Yamamoto, Toshiya Sato, Nobuyoshi Fujisawa, Kenji Sakimura, Atsushi Nambu
  • 学会等名: 2017年度 生命科学系学会合同年次大会 第40回日本分子生物学会 第90回日本生化学会大会
• [学会発表] Ｄ１/Ｄ２ドーパミン受容体コンディショナル発現マウスによる運動制御機構の解明 (2017)
  • 著者名/発表者名: 笹岡俊邦, 佐藤朝子, 知見聡美, 大久保直, 阿部学, 川村名子, 中尾聡宏, 小田佳奈子, 齊藤奈英, 酒井清子, 神保幸弘, 佐藤俊哉, 岡本浩嗣, 藤澤信義, 崎村建司, 南部篤
  • 学会等名: 科学研究費補助金「新学術領域研究(研究領域提案型)」 非線形発振現象を基盤としたヒューマンネイチャーの理解 略称名:「オシロロジー」 2017 年度第2回領域会議
• [学会発表] ドーパミン受容体及びＮＭＤＡ受容体変異マウスを用いた大脳基底核回路の機能解析 (2016)
  • 著者名/発表者名: 笹岡俊邦
  • 学会等名: 第２回領域会議 （主催：オシロロジー総括班・国際活動支援班）
  • 発表場所: 北海道札幌市 ガトーキングダム
  • 年月日: 2016-06-27
• [学会発表] Ｄ１ドーパミン受容体を介する神経伝達は運動情報の伝達と運動の発現に不可欠である (2016)
  • 著者名/発表者名: 笹岡 俊邦, 佐藤 朝子, 知見 聡美, 大久保 直, 前島 純, 新井 慧, 砂山 智子, 小田 佳奈子, 酒井 清子, 前田 宜俊, 神保 幸弘, 馬川 恵梨子,佐藤 俊哉, 藤澤 信義, 横山 峯介, 南部 篤
  • 学会等名: 第57回 新潟生化学懇話会
  • 発表場所: 新潟県新潟市 新潟大学医歯学総合病院新潟医療人育成センター
• [学会発表] ドーパミン受容体サブタイプD1R、D2R 遺伝子欠損マウスは３種類の行動解析課題でそれぞれ異なる表現型を示す (2016)
  • 著者名/発表者名: 中村徹,佐藤朝子,木津川尚史,籾山俊彦,山森哲雄, 笹岡俊邦
  • 学会等名: 第57回 新潟生化学懇話会
  • 発表場所: 新潟県新潟市 新潟大学医歯学総合病院新潟医療人育成センター
• [学会発表] Ｄ１ドーパミン受容体を介する神経伝達は運動情報の伝達と運動の発現に不可欠である (2016)
  • 著者名/発表者名: 笹岡 俊邦, 佐藤 朝子, 知見 聡美, 大久保 直, 前島 純, 新井 慧, 砂山 智子, 小田 佳奈子, 酒井 清子, 前田 宜俊, 神保 幸弘, 中尾 聡宏, 佐藤 俊哉, 藤澤 信義, 横山 峯介, 南部 篤
  • 学会等名: 第39回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 神奈川県横浜市 パシフィコ横浜
• [図書] 脳卒中病態学のススメ 下畑享良 岐阜大学教授 編集 (2018)
  • 著者名/発表者名: 笹岡 俊邦, 藤澤 信義
  • 総ページ数: 354
  • 出版者: 南山堂
  • ISBN: 4525248513
• [備考] 新潟大学脳研究所 動物資源開発研究分野 ホームページ
• [備考] 新潟大学脳研究所 脳研コラム ホームページ
• [備考] 新潟大学脳研究所 研究成果・実績 ホームページ
• [備考] 新潟大学 プレスリリース
• [備考] 新潟大学脳研究所概要
  • URL: http://www.bri.niigata-u.ac.jp/about/prbook/overview2016.html
• [学会・シンポジウム開催] 第39回日本神経科学大会 サテライトシンンポジウム「大脳基底核の機能と疾患：基礎と臨床」 (2016)
  • 発表場所: 神奈川県横浜市 パシフィコ横浜
• [学会・シンポジウム開催] 2016年 第39回日本神経科学大会シンポジウム「New understanding of dopaminergic functions in health and disease (2016)
  • 発表場所: 神奈川県横浜市 パシフィコ横浜