無重力ストレスに対する極初期応答酵素（アコニターゼ）の同定

• 研究領域: 宇宙からひも解く新たな生命制御機構の統合的理解
• 研究課題/領域番号: 16H01645
• 研究種目: 新学術領域研究(研究領域提案型)
• 配分区分: 補助金
• 審査区分: 複合領域
• 研究機関: 徳島大学
• 研究代表者: 二川 健 徳島大学, 大学院医歯薬学研究部(医学系), 教授 (20263824)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2018-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2017年度)
• 配分額: 10,400千円 (直接経費: 8,000千円、間接経費: 2,400千円); 2017年度: 5,200千円 (直接経費: 4,000千円、間接経費: 1,200千円); 2016年度: 5,200千円 (直接経費: 4,000千円、間接経費: 1,200千円)
• キーワード: 無重力センサー / 酸化ストレス / ミトコンドリア / アコニターゼ / 筋萎縮 / 無重力環境 / メカニカルストレス / メタボローム解析

研究実績の概要

筋萎縮などメカニカルストレスの応答異常による疾患(いわゆる無重力病)は代謝疾患である。つまり、メカニカルストレスに対する臓器・細胞の応答異常は、遺伝子異常を伴わない。研究代表者は、究極のメカニカルストレスである、無重力環境に対する生体の応答を、網羅的な代謝レベルの解析(メタボローム解析)を基盤に研究してきた。本研究では、無重力ストレスに対する筋細胞の初期応答（シグナル・トランスダクション）を明らかにした。具体的には、
1．「酸化ストレスによるミトコンドリア機能異常」：もう一つは、酸化ストレスがミトコンドリア・アコニターゼ活性を不活化し、ミトコンドリアの機能障害を引き起こす経路である。宇宙空間で培養したL6細胞において、TCAサイクル上の中間生成物であるcisアコニット酸の蓄積が見られていたため、これらを触媒する酵素であり、酸化ストレス感受性を持つアコニターゼに注目した。そこで、3D-Clinorotationを行い、アコニターゼ活性について調べたところ、活性の有意な低下が見られた。
2．「アコニターゼノックダウンの筋管細胞への影響」：アコニターゼノックダウンは筋管細胞の好気的解糖系を障害し、嫌気的解糖系を高めた。その結果、ATP産生量は減少した。さらに、アコニターゼノックダウンはERK1/2とDrp1の活性化を介してミトコンドリアの断片化を誘導し、遅筋型のミオシン重鎖の分解を引き起こした。
3．萎縮筋の見られた酸化ストレスの亢進は、ERK1/2-Egr-Cbl-bの発現経路を介して筋量の減少を、Aconitase活性低下－Mitochondrial dysfunctionを介して筋質（遅筋から速筋へ）の変化を誘導していることがわかった。また、抗酸化剤はクリノスタットによるERK1/2の活性化を抑制した。

現在までの達成度 (段落)

29年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

29年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] VEGF pathway-targeting drugs induce evasive adaptation by activation of neuropilin-1/cMet in colon cancer cells (2018)
  • 著者名/発表者名: Tomida Chisato、Yamagishi Naoko、Nagano Hikaru、Uchida Takayuki、Ohno Ayako、Hirasaka Katsuya、Nikawa Takeshi、Teshima-Kondo Shigetada
  • 雑誌名: International Journal of Oncology 巻: 52 ページ: 1350-1362
  • DOI: 10.3892/ijo.2018.4291
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Distinct Gene Expression Profile Distinguishes Increased Metabolic Activity in Spontaneously Hyperactive Rats While Sedentary from That Induced by Exercise (2018)
  • 著者名/発表者名: Abe Manami、Matsuo Yuki、Harada-Sukeno Akiko、Uchida Takayuki、Kitahata Kanako、Tomida Chisato、Hirasaka Katsuya、Teshima-Kondo Shigetada、Harada Nagakatsu、Nakaya Yutaka、Sakaue Hiroshi、Nakao Reiko、Nikawa Takeshi
  • 雑誌名: Advances in Biological Chemistry 巻: 08 号: 01 ページ: 1-14
  • DOI: 10.4236/abc.2018.81001
  • 査読あり
• [雑誌論文] Reactive oxygen species up-regulate expression of muscle atrophy-associated ubiquitin ligase Cbl-b in rat L6 skeletal muscle cells. (2018)
  • 著者名/発表者名: Uchida T, Sakashita Y, Kitahata K, Yamashita Y, Tomida C, Kimori Y, Komatsu A, Hirasaka K, Ohno A, Nakao R, Higashitani A, Higashibata A, Ishioka N, Shimazu T, Kobayashi T, Okumura Y, Choi I, Oarada M, Mills EM, Teshima-Kondo S, Takeda S, Tanaka E, Tanaka K, Sokabe M, Nikawa T.
  • 雑誌名: Am J Physiol Cell Physiol 巻: 印刷中
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Co-Administration of Myostatin-Targeting siRNA and ActRIIB-Fc Fusion Protein Increases Masseter Muscle Mass and Fiber Size (2017)
  • 著者名/発表者名: BAYARSAIKHAN Od、KAWAI Nobuhiko、MORI Hiroyo、KINOUCHI Nao、NIKAWA Takeshi、TANAKA Eiji
  • 雑誌名: Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｖｉｔａｍｉｎｏｌｏｇｙ 巻: 63 号: 4 ページ: 244-248
  • DOI: 10.3177/jnsv.63.244
  • NAID: 130007314434
  • ISSN: 0301-4800, 1881-7742
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Update on recent progress in vitamin D research. Vitamin D and muscle tissues (2017)
  • 著者名/発表者名: Kaneko I, Miyamoto KI, Nikawa T
  • 雑誌名: Clin Calcium 巻: 27 ページ: 1571-1578
• [雑誌論文] Regorafenib induces adaptive resistance of colorectal cancer cells via inhibition of vascular endothelial growth factor receptor (2017)
  • 著者名/発表者名: Tomida Chisato、Nagano Hikaru、Yamagishi Naoko、Uchida Takayuki、Ohno Ayako、Hirasaka Katsuya、Nikawa Takeshi、Teshima-Kondo Shigetada
  • 雑誌名: The Journal of Medical Investigation 巻: 64 号: 3.4 ページ: 262-265
  • DOI: 10.2152/jmi.64.262
  • NAID: 130006105177
  • ISSN: 1343-1420, 1349-6867
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Antiangiogenic agent sunitinib induces epithelial to mesenchymal transition and accelerates motility of colorectal cancer cells (2017)
  • 著者名/発表者名: Chisato Tomida, Naoko Yamagishi, Hikaru Nagano, Takayuki Uchida, Ayako Ohno, Katsuya Hirasaka, Takeshi Nikawa, Shigetada Teshima-Kondo
  • 雑誌名: The Journal of Medical Investigation 巻: 64 号: 3.4 ページ: 250-254
  • DOI: 10.2152/jmi.64.250
  • NAID: 130006105181
  • ISSN: 1343-1420, 1349-6867
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Distinct effects of dietary whey peptide and soy protein on denervation-mediated muscle atrophy. (2017)
  • 著者名/発表者名: Takagi M, Uchida T, Takatsu E, Kishimoto H, Ida K, Ishida Y, Ono-Ohmachi A, Morita Y, Kato K, Ochi A, Ohno-Maita A, Oarada M, Abe T, Teshima-Kondo S, Nakao R, Hirasaka K, Nikawa T*.
  • 雑誌名: J Nutr Food Sci 巻: 印刷中
  • オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Modulation of cutaneous extracellular collagen contraction by phosphorylation status of p130Cas (2017)
  • 著者名/発表者名: Takeya M, Okumura Y, Nikawa T*
  • 雑誌名: J Physiol Sci 巻: 印刷中
  • NAID: 40021302104
  • 査読あり
• [雑誌論文] Metabolic Suppression by 3-Iodothyronamine Induced Muscle Cell Atrophy <i>via</i> Activation of FoxO–Proteasome Signaling and Downregulation of Akt1–S6K Signaling (2017)
  • 著者名/発表者名: Ju H, Kim T, Chung CM, Park J, Nikawa T, Park K, Choi I*
  • 雑誌名: Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ＆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｂｕｌｌｅｔｉｎ 巻: 40 号: 5 ページ: 576-582
  • DOI: 10.1248/bpb.b16-00653
  • NAID: 130005631971
  • ISSN: 0918-6158, 1347-5215
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Development and performance evaluation of a three-dimensional clinostat synchronized heavy-ion irradiation system (2017)
  • 著者名/発表者名: Ikeda H, Hidema J and Takahashi A et al.
  • 雑誌名: Life Sci Space Res 巻: 12 ページ: 51-60
  • DOI: 10.1016/j.lssr.2017.01.003
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Nutritional counseling regulates interdialytic weight gain and blood pressure in outpatients receiving maintenance hemodialysis (2017)
  • 著者名/発表者名: Sakai A, Hamada H, Hara K, Mori K, Uchida T, Mizuguchi T, Minaguchi J, Shima K, Kawashima S, Hamada Y, Nikawa T*.
  • 雑誌名: J Med Invest 巻: 64 ページ: 129-135
  • 査読あり
• [雑誌論文] Involvement of Cbl-b-mediated macrophage inactivation in insulin resistance. (2017)
  • 著者名/発表者名: Abe T, Hirasaka K, Nikawa T.
  • 雑誌名: World J Diabetes. 巻: 8 号: 3 ページ: 97-103
  • DOI: 10.4239/wjd.v8.i3.97
  • NAID: 120006937652
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] UCP3 is associated with Hax-1 in mitochondria in the presence of calcium ion (2016)
  • 著者名/発表者名: Hirasaka K, Mills EM, Haruna M, Bando A, Ikeda C, Abe T, Kohno S, Nowinski SM, Lago CU, Akagi K, Tochio H, Ohno A, Teshima-Kondo S, Okumura Y, Nikawa T
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 巻: 472 号: 1 ページ: 108-113
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2016.02.075
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Capric Acid Up-Regulates UCP3 Expression without PDK4 Induction in Mouse C2C12 Myotubes (2016)
  • 著者名/発表者名: Abe T, Hirasaka K, Kohno S, Tomida C, Haruna M, Uchida T, Ohno A, Oarada M, Teshima-Kondo S, Okumura Y, Choi I, Aoyama T, Terao J, Nikawa T*.
  • 雑誌名: Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｖｉｔａｍｉｎｏｌｏｇｙ 巻: 62 号: 1 ページ: 32-39
  • DOI: 10.3177/jnsv.62.32
  • NAID: 130005148603
  • ISSN: 0301-4800, 1881-7742
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Preventive effect of dietary quercetin on disuse muscle atrophy by targeting mitochondria in denervated mice (2016)
  • 著者名/発表者名: Mukai R, Matsui N, Fujikura Y, Matsumoto N, Hou DX, Kanzaki N, Shibata H, Horikawa M, Iwasa K, Hirasaka K, Nikawa T, Terao J
  • 雑誌名: J Nutr Biochem 巻: 31 ページ: 67-76
  • DOI: 10.1016/j.jnutbio.2016.02.001
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Dietary Supplementation with Isoflavones Prevents Muscle Wasting in Tumor-Bearing Mice (2016)
  • 著者名/発表者名: Hirasaka K*, Saito S, Yamaguchi S, Miyazaki R, Wang Y, Haruna M, Taniyama S, Higashitani A, Terao J, Nikawa T, Tachibana K
  • 雑誌名: Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｖｉｔａｍｉｎｏｌｏｇｙ 巻: 62 号: 3 ページ: 178-184
  • DOI: 10.3177/jnsv.62.178
  • NAID: 130005253104
  • ISSN: 0301-4800, 1881-7742
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] 8-Prenylnaringenin promotes recovery from immobilization-induced disuse muscle atrophy through activation of the Akt phosphorylation pathway in mice (2016)
  • 著者名/発表者名: Mukai R, Horikawa H, Lin PY, Tsukumo N, Nikawa T, Kawamura T, Nemoto H, Terao J*
  • 雑誌名: Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 巻: 311 号: 6 ページ: 1022-1031
  • DOI: 10.1152/ajpregu.00521.2015
  • NAID: 120006535072
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] The malignant progression effects of regorafenib in human colon cancer cells (2015)
  • 著者名/発表者名: Tomida C, Aibara K, Yamagishi N, Yano C, Nagano H, Abe T, Ohno A, Hirasaka K, Nikawa T, Teshima-Kondo S
  • 雑誌名: The Journal of Medical Investigation 巻: 62 号: 3.4 ページ: 195-198
  • DOI: 10.2152/jmi.62.195
  • NAID: 130005099146
  • ISSN: 1343-1420, 1349-6867
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] Molecular mechanism and nutritional approach for unloading-mediated muscle atrophy (2018)
  • 著者名/発表者名: Takeshi Nikawa, Takayuki Uchida, Ayako Miata (Ohno), Reiko Nakao
  • 学会等名: 2018 International Conference on Functional Food for improving Sarcopenia, Cachexia and Frailty
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 骨格筋蛋白質代謝と骨格筋量調節 (2017)
  • 著者名/発表者名: 二川健
  • 学会等名: 第20回日本病態栄養学会年次学術集会
  • 発表場所: 京都国際会議場（京都府・京都市）
  • 年月日: 2017-01-15
  • 招待講演
• [学会発表] Unloading induces reactive oxygen species associated signal transduction toward atrophy in skeletal muscle cells (2017)
  • 著者名/発表者名: Takeshi Nikawa
  • 学会等名: 3rd Internation Symposium on Mechanobiology
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 無重力ストレスに対する初期応答酵素（アコニターゼ）の筋萎縮における役割 (2017)
  • 著者名/発表者名: 二川健
  • 学会等名: 2017年度生命科学系学会合同年次大会第40回日本分子生物学会年会、第90回日本生化学会大会
• [学会発表] Molecular mechanism of microgravity-induced muscle atrophy (2017)
  • 著者名/発表者名: 二川健
  • 学会等名: 第65回国際歯科研究学会日本部会総会・学術大会
  • 招待講演
• [学会発表] Unloading induces reactive oxygen species associated signal transduction toward atrophy in skeletal muscle cells (2017)
  • 著者名/発表者名: Takeshi Nikawa
  • 学会等名: 14th Japan-Korea Joint Seminar on Space Environment Utilization Research
  • 国際学会
• [学会発表] 無重力ストレスによる筋萎縮における酸化ストレスの重要性 (2017)
  • 著者名/発表者名: 内田貴之、真板綾子、中尾玲子、小林剛、東谷篤志、石原直忠、武田伸一、曽我部正博、二川健
  • 学会等名: 日本筋学会第3回学術集会
• [学会発表] 無重力による酸化ストレス産生を介した筋細胞内シグナル・トランスダクション (2017)
  • 著者名/発表者名: 内田貴之、木森有希、二宮みゆき、坂下禎宏、安倍知紀、真板綾子、中尾玲子、平坂勝也、東谷篤志、小林剛、曽我部正博、武田伸一、二川健
  • 学会等名: 第71回日本栄養・食糧学会大会
• [学会発表] Effects of dietary soy protein on unloading mediated muscle atrophy (2016)
  • 著者名/発表者名: Takeshi Nikawa, Rie Hashimoto, Katsuya Hirasaka, Chiaki Yano, Kana Aibara, Takayuki Uchida, Tomoki Abe, Ayako Ohno(Maita), Kazuhito Akama
  • 学会等名: 11th Asian Microgravity Symposium
  • 発表場所: 北海道大学（北海道・札幌市）
  • 年月日: 2016-10-26
  • 国際学会
• [学会発表] 廃用性筋萎縮とユビキチンリガーゼ (2016)
  • 著者名/発表者名: 二川健
  • 学会等名: 第21回日本病態プロテアーゼ学会学術集会
  • 発表場所: 千里ライフサイエンスセンター（大阪府・豊中市）
  • 年月日: 2016-08-05
  • 招待講演
• [学会発表] 筋萎縮における細胞内シグナルとその制御による筋萎縮治療 (2016)
  • 著者名/発表者名: 二川健
  • 学会等名: 第70回日本栄養・食糧学会大会
  • 発表場所: 武庫川女子大学（兵庫県・西宮市）
  • 年月日: 2016-05-13
  • 招待講演
• [学会発表] Unloading環境による筋萎縮とその栄養学的治療法 (2016)
  • 著者名/発表者名: 二川健
  • 学会等名: 第23回アミノ酸セミナー：基礎と臨床を結ぶ会
  • 発表場所: 東京国際フォーラム（東京都・千代田区）
  • 招待講演
• [図書] 食品サイエンス (2017)
  • 著者名/発表者名: 井田くるみ、内田貴之、赤間一仁、二川健
  • 出版者: 羊土社
• [図書] 「季刊 腎と骨代謝」特集 スペースサイエンス (2017)
  • 著者名/発表者名: 二川健
  • 出版者: 日本メディカルセンター