理論計算を基盤とした生合成経路の探索と生合成リデザインへの挑戦

• 研究領域: 生物合成系の再設計による複雑骨格機能分子の革新的創成科学
• 研究課題/領域番号: 17H05430
• 研究種目: 新学術領域研究(研究領域提案型)
• 配分区分: 補助金
• 審査区分: 理工系
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 内山 真伸 東京大学, 大学院薬学系研究科(薬学部), 教授 (00271916)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 7,540千円 (直接経費: 5,800千円、間接経費: 1,740千円); 2018年度: 3,770千円 (直接経費: 2,900千円、間接経費: 870千円); 2017年度: 3,770千円 (直接経費: 2,900千円、間接経費: 870千円)
• キーワード: 理論計算 / 生合成経路 / 遷移状態制御 / テルペン / 計算化学 / 実験科学

研究実績の概要

多種多様な構造を持つテルペノイドは、テルペン環化酵素により基本骨格構築がなされており、その閉環反応機構の解明は分子多様性解明の鍵となる。しかしながら、酵素内部での複雑な連続多段階反応のため、中間体の単離や反応機構の全容解明は実験科学のみでは困難である。
計算化学は実則困難な化学現象を解明できるポテンシャルを秘めている。本研究では、異なる数種のテルペノイドの環化反応の理論解析を通して構造多様性創
出の原理（反応経路、選択性発現機構など）を明らかにし、実験化学者との共同研究を通じて遷移状態制御により新規セスタテルペン骨格構築への発展を目指している。
テルペン閉環反応は複雑な連続する多段階反応であるため、遷移状態・中間体構造の正確な予測が困難である。本研究では、まず、セスタテルペンSesterfisherol、Quiannulatene、Astellatol を取り上げ、理論計算を用いて閉環反応経路の網羅的探索を行った。取得した全ての遷移状態・中間体構造に対し、電荷解析、軌道解析などを行い、反応駆動力、カチオンの反応性、立体・化学選択性について定量的に評価した。セスタテルペンの閉環反応は、共通の中間体を分岐点とし、各生成物へと分化していくと考えられてきた。そこで、各閉環経路を理論解析により比較することにより、反応経路の分岐点と閉環反応への酵素の寄与について情報が得られた。これらについて、実験化学者の方々との共同研究を通じて、その裏付け研究を進めて行く。

現在までの達成度 (段落)

平成30年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

平成30年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Structural and computational bases for dramatic skeletal rearrangement in anditomin biosynthesis (2018)
  • 著者名/発表者名: Nakashima, Y., Mitsuhashi, T., Matsuda, Y., Senda, M., Sato, H., Yamazaki, M., Uchiyama, M., Senda, T. & Abe, I.
  • 雑誌名: JACS 巻: 140 号: 30 ページ: 9743-9750
  • DOI: 10.1021/jacs.8b06084
  • 査読あり
• [雑誌論文] Stable Thiele’s Hydrocarbon Derivatives Exhibiting Near-Infrared Absorption/Emission and Two-Step Electrochromism (2018)
  • 著者名/発表者名: Yuta Okamoto, Masaru Tanioka, Atsuya Muranaka, Kazunori Miyamoto, Tetsuya Aoyama, Xingmei Ouyang, Shinichiro Kamino, Daisuke Sawada, Masanobu Uchiyama
  • 雑誌名: J. Am. Chem. Soc. 巻: 140 号: 51 ページ: 17857-17861
  • DOI: 10.1021/jacs.8b11092
  • 査読あり
• [雑誌論文] Development of a Series of Practical Fluorescent Chemical Tools To Measure pH Values in Living Samples (2018)
  • 著者名/発表者名: Takahashi Shodai、Kagami Yu、Hanaoka Kenjiro、Terai Takuya、Komatsu Toru、Ueno Tasuku、Uchiyama Masanobu、Koyama-Honda Ikuko、Mizushima Noboru、Taguchi Tomohiko、Arai Hiroyuki、Nagano Tetsuo、Urano Yasuteru
  • 雑誌名: Journal of the American Chemical Society 巻: 印刷中 号: 18 ページ: 5925-5933
  • DOI: 10.1021/jacs.8b00277
  • 査読あり
• [雑誌論文] N-Alkynylpyridinium Salts: Highly Electrophilic Alkyne?Pyridine Conjugates as Precursors of Cationic Nitrogen-Embedded Polycyclic Aromatic Hydrocarbons (2018)
  • 著者名/発表者名: Toriumi Naoyuki、Asano Norihito、Miyamoto Kazunori、Muranaka Atsuya、Uchiyama Masanobu
  • 雑誌名: J. Am. Chem. Soc. 巻: 140 号: 11 ページ: 3858-3862
  • DOI: 10.1021/jacs.8b00356
  • 査読あり
• [雑誌論文] Computational Studies on Biosynthetic Carbocation Rearrangements Leading to Quiannulatene: Initial Conformation Regulates Biosynthetic Route, Stereochemistry, and Skeleton Type (2018)
  • 著者名/発表者名: Sato Hajime、Mitsuhashi Takaaki、Yamazaki Mami、Abe Ikuro、Uchiyama Masanobu
  • 雑誌名: Angewandte Chemie International Edition 巻: 57 号: 45 ページ: 14752-14757
  • DOI: 10.1002/anie.201807139
  • 査読あり
• [雑誌論文] Control of the stereochemical course of [4+2] cycloaddition during trans-decalin formation by Fsa2-family enzymes (2018)
  • 著者名/発表者名: Kato N, Nogawa T, Takita R, Kinugasa K, Kanai M, Uchiyama M, Osada H, Takahashi S
  • 雑誌名: Angew Chem Int Ed Engl 巻: 57 号: 31 ページ: 9754-9758
  • DOI: 10.1002/anie.201805050
  • 査読あり
• [雑誌論文] In Situ Generation of Silylzinc by Si-B Bond Activation Enabling Silylzincation and Silaboration of Terminal Alkynes (2018)
  • 著者名/発表者名: Yuki Nagashima, Daiki Yukimori, Chao Wang, Masanobu Uchiyama
  • 雑誌名: Angew. Chem. Int. Ed. 2018, 57, 8053-8057 巻: 57 号: 27 ページ: 8053-8057
  • DOI: 10.1002/anie.201802887
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] From Anilines to Aryl Ethers: A Facile, Efficient, and Versatile Synthetic Method Employing Mild Conditions (2018)
  • 著者名/発表者名: Wang Dong-Yu、Yang Ze-Kun、Wang Chao、Zhang Ao、Uchiyama Masanobu
  • 雑誌名: Angew. Chem. Int. Ed. 巻: 57 号: 14 ページ: 3641-3635
  • DOI: 10.1002/anie.201712618
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Simultaneous Edge-on to Face-on Reorientation and 1D Alignment of Small π-Conjugated Molecules Using Room-Temperature Mechanical Rubbing (2018)
  • 著者名/発表者名: Ribierre Jean-Charles、Tanaka Toshihiko、Zhao Li、Yokota Yuki、Matsumoto Shinya、Hashizume Daisuke、Takaishi Kazuto、Muto Tsuyoshi、Heinrich Beno?t、M?ry St?phane、Mathevet Fabrice、Matsushima Toshinori、Uchiyama Masanobu、Adachi Chihaya、Aoyama Tetsuya
  • 雑誌名: Adv. Funct. Mater 巻: 28 号: 19 ページ: 1707038-1707038
  • DOI: 10.1002/adfm.201707038
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Theoretical Study of Sesterfisherol Biosynthesis: Computational Prediction of Key Amino Acid Residue in Terpene Synthase (2018)
  • 著者名/発表者名: Sato Hajime、Narita Koji、Minami Atsushi、Yamazaki Mami、Wang Chao、Suemune Hironori、Nagano Shingo、Tomita Takeo、Oikawa Hideaki、Uchiyama Masanobu
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 8 号: 1 ページ: 2473-2473
  • DOI: 10.1038/s41598-018-20916-x
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] “Dumbbell”- and “Clackers”-Shaped Dimeric Derivatives of Monocarba-closo-dodecaborate (2018)
  • 著者名/発表者名: Kitazawa Yu、Watanabe Mamoru、Masumoto Yui、Otsuka Mai、Miyamoto Kazunori、Muranaka Atsuya、Hashizume Daisuke、Takita Ryo、Uchiyama Masanobu
  • 雑誌名: Angew. Chem. Int. Ed. 巻: 57 号: 6 ページ: 1501-1504
  • DOI: 10.1002/anie.201710122
  • 査読あり
• [雑誌論文] Mechanistic Study on Aryl-Exchange Reaction of Diaryl-λ3-iodane with Aryl Iodide (2017)
  • 著者名/発表者名: Masumoto Yui、Miyamoto Kazunori、Iuchi Takuto、Ochiai Masahito、Hirano Keiichi、Saito Tatsuo、Wang Chao、Uchiyama Masanobu
  • 雑誌名: J. Org. Chem. 巻: 83 号: 1 ページ: 289-295
  • DOI: 10.1021/acs.joc.7b02701
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Radical Multicomponent Carboamination of [1.1.1]Propellane (2017)
  • 著者名/発表者名: Kanazawa Junichiro、Maeda Katsuya、Uchiyama Masanobu
  • 雑誌名: J. Am. Chem. Soc. 巻: 139 号: 49 ページ: 17791-17794
  • DOI: 10.1021/jacs.7b11865
  • 査読あり
• [雑誌論文] Transition Metal-Free trans-Selective Alkynylboration of Alkynes (2017)
  • 著者名/発表者名: Nogami Marina、Hirano Keiichi、Kanai Misae、Wang Chao、Saito Tatsuo、Miyamoto Kazunori、Muranaka Atsuya、Uchiyama Masanobu
  • 雑誌名: J. Am. Chem. Soc. 巻: 139 号: 36 ページ: 12358-12361
  • DOI: 10.1021/jacs.7b06212
  • 査読あり
• [雑誌論文] One-step Conversion of Levulinic Acid to Succinic Acid Using I2/t-BuOK System: The Iodoform Reaction Revisited (2017)
  • 著者名/発表者名: Kawasumi Ryosuke、Narita Shodai、Miyamoto Kazunori、Tominaga Ken-ichi、Takita Ryo、Uchiyama Masanobu
  • 雑誌名: Sci. Rep. 巻: 7 号: 1 ページ: 17967-17967
  • DOI: 10.1038/s41598-017-17116-4
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Effects of N-Oxidation on Heteroaromatic Macrocycles: Synthesis, Electronic Structures, Spectral Properties, and Reactivities of Tetraazaporphyrin meso-N-Oxides (2017)
  • 著者名/発表者名: Toriumi Naoyuki、Yanagi Shunsuke、Muranaka Atsuya、Hashizume Daisuke、Uchiyama Masanobu
  • 雑誌名: Chem. Eur. J. 巻: 23 号: 34 ページ: 8309-8314
  • DOI: 10.1002/chem.201701300
  • 査読あり
• [雑誌論文] Organozinc-Mediated Direct C?C Bond Formation via C?N Bond Cleavage of Ammonium Salts (2017)
  • 著者名/発表者名: Wang Dong-Yu、Morimoto Koki、Yang Ze-Kun、Wang Chao、Uchiyama Masanobu
  • 雑誌名: Chem. Asian J. 巻: 12 号: 19 ページ: 2554-2557
  • DOI: 10.1002/asia.201701132
  • 査読あり
• [雑誌論文] "Naked" Lithium Cation: Strongly Activated Metal Cations Facilitated by Carborane Anions (2017)
  • 著者名/発表者名: Yu Kitazawa, Ryo Takita, Kengo Yoshida, Atsuya Muranaka, Seijiro Matsubara, Masanobu Uchuyama
  • 雑誌名: Journal of Organic Chemistry 巻: 82 号: 4 ページ: 1931-1935
  • DOI: 10.1021/acs.joc.6b02677
  • 査読あり
• [雑誌論文] Focused genome mining of structurally related sesterterpenes: enzymatic formation of enantiomeric and diastereomeric products (2017)
  • 著者名/発表者名: Narita, K., Sato, H., Minami, A., Kudo, K., Gao, L., Liu, C., Ozaki, T., Kodama, M.., Lei, X., Taniguchi, T., Monde, K., Yamazaki, M., Uchiyama, M., Oikawa, H.
  • 雑誌名: Organic letters 巻: 19 号: 24 ページ: 6696-6699
  • DOI: 10.1021/acs.orglett.7b03418
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Hitoyol A and B, Two Norsesquiterpenoids from the Basidiomycete Coprinopsis cinerea (2017)
  • 著者名/発表者名: Otaka Junnosuke、Hashizume Daisuke、Masumoto Yui、Muranaka Atsuya、Uchiyama Masanobu、Koshino Hiroyuki、Futamura Yushi、Osada Hiroyuki
  • 雑誌名: Organic Letters 巻: 19 号: 15 ページ: 4030-4033
  • DOI: 10.1021/acs.orglett.7b01784
  • 査読あり
• [雑誌論文] Revisitation of Organoaluminum Reagents Affords a Versatile Protocol for C?X (X = N, O, F) Bond-Cleavage Cross-Coupling: A Systematic Study (2017)
  • 著者名/発表者名: Ogawa Hiroyuki、Yang Ze-Kun、Minami Hiroki、Kojima Kumiko、Saito Tatsuo、Wang Chao、Uchiyama Masanobu
  • 雑誌名: ACS Catal. 巻: 7 号: 6 ページ: 3988-3994
  • DOI: 10.1021/acscatal.7b01058
  • 査読あり
• [雑誌論文] Iodoarene-catalyzed oxidative transformations using molecular oxygen (2017)
  • 著者名/発表者名: Miyamoto K.、Yamashita J.、Narita S.、Sakai Y.、Hirano K.、Saito T.、Wang C.、Ochiai M.、Uchiyama M.
  • 雑誌名: Chem. Commun. 巻: 53 号: 70 ページ: 9781-9784
  • DOI: 10.1039/c7cc05160c
  • 査読あり
• [雑誌論文] Unexpected formation of benziphthalocyanine dimer: An easily synthesizable dimer of phthalocyanine analogue (2017)
  • 著者名/発表者名: Toriumi Naoyuki、Muranaka Atsuya、Hashizume Daisuke、Uchiyama Masanobu
  • 雑誌名: Tetrahedron Lett. 巻: 58 号: 23 ページ: 2267-2271
  • DOI: 10.1016/j.tetlet.2017.04.089
  • 査読あり
• [図書] 薬学研究 (2017)
  • 著者名/発表者名: 日本薬学会
  • 総ページ数: 170
  • 出版者: 東京化学同人
  • ISBN: 9784807917228
• [備考] 東京大学大学院薬学系研究科 基礎有機化学教室
  • URL: http://www.f.u-tokyo.ac.jp/~kisoyuki/publication.html