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多環式アルカロイド群の化学-酵素ハイブリッド合成

公募研究

研究領域生物合成系の再設計による複雑骨格機能分子の革新的創成科学
研究課題/領域番号 17H05433
研究種目

新学術領域研究(研究領域提案型)

配分区分補助金
審査区分 理工系
研究機関東京農工大学

研究代表者

大栗 博毅  東京農工大学, 工学(系)研究科(研究院), 教授 (80311546)

研究期間 (年度) 2017-04-01 – 2019-03-31
研究課題ステータス 完了 (2018年度)
配分額 *注記
7,540千円 (直接経費: 5,800千円、間接経費: 1,740千円)
2018年度: 3,770千円 (直接経費: 2,900千円、間接経費: 870千円)
2017年度: 3,770千円 (直接経費: 2,900千円、間接経費: 870千円)
キーワード化学-酵素合成 / アルカロイド / サフラマイシン / ジョルナマイシン / アルデヒド中間体 / 長鎖脂肪酸 / ハイブリッドプロセス / 生合成酵素 / 化学酵素ハイブリッド合成 / 非リボソーム依存型ペプチド合成酵素 / イソキノリン / 化学-酵素ハイブリッド合成 / テトラヒドロイソキノリンアルカロイド / ジョルナマイシン A / 迅速合成 / 酵素変換 / 長鎖脂肪酸側鎖 / 触媒・化学プロセス / 生理活性 / 有機化学
研究実績の概要

酵素 SfmC による多環性骨格構築と官能基を変換する化学合成を融合させたハイブリッドプロセスを開発した。まず,①酵素の簡便な調製法を確立し,②酵素に受容される非天然型基質群を設計・化学合成して,基質の構造と酵素活性との相関を把握した。天然型基質では,酵素反応に必須な長鎖脂肪酸がアミド結合で連結しているため,酵素反応後にアミド結合を切断することが困難であった。そこで,長鎖脂肪酸部位を確実に切断し,1位側鎖の官能基が異なる三系統のアルカロイドを自在に迅速合成するため,アミドの代わりにエステルやアリルカルバメートを導入した基質群を設計した。簡便に化学合成した設計基質群に酵素 SfmC を作用させ 7 連続反応を進行させた後,同じ反応容器内でシアノ化した。更に,③不安定な中間体を単離せずにそのまま N-メチル化する手法を開発し,適切に官能化された五環性母骨格を僅か一日で再現性良く合成することに成功した。④非天然型基質群に組み込んだエステルやアリルカルバメートを活用して脂肪酸側鎖を除去した後,2-3段階の化学変換を施し,制ガン活性を有するアルカロイド群[サフラマイシンA, ジョルナマイシンA, サフラマイシン Y3 の窒素保護体]を系統的に迅速合成できることを実証した。本研究で開発した化学―酵素ハイブリッドプロセスにより,シンプルな基質群から僅か 4-5 ポットの変換で,多数の官能基を持つ複雑な多環性アルカロイド群を作り分けられるようになった (J. Am. Chem. Soc. 2018, 140, 10705.)。

現在までの達成度 (段落)

平成30年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

平成30年度が最終年度であるため、記入しない。

報告書

(2件)
  • 2018 実績報告書
  • 2017 実績報告書
  • 研究成果

    (21件)

すべて 2019 2018 2017 その他

すべて 雑誌論文 (1件) (うち査読あり 1件) 学会発表 (13件) (うち国際学会 4件、 招待講演 13件) 備考 (4件) 産業財産権 (3件) (うち外国 1件)

  • [雑誌論文] Chemo-enzymatic total syntheses of jorunnamycin A, saframycin A, and N-Fmoc saframycin Y32018

    • 著者名/発表者名
      Tanifuji, R.; Koketsu, K.; Takakura, M.; Asano, R.; Minami, A.; Oikawa, H.; Oguri, H.
    • 雑誌名

      J. Am. Chem. Soc.

      巻: 140 号: 34 ページ: 10705-10709

    • DOI

      10.1021/jacs.8b07161

    • 関連する報告書
      2018 実績報告書
    • 査読あり
  • [学会発表] Development of divergent synthetic processes to explore frontiers in natural product chemistry2019

    • 著者名/発表者名
      Hiroki Oguri
    • 学会等名
      Let’s Leap! Challenges in Organic Chemistry, Department of Chemistry, School of Science, The University of Tokyo
    • 関連する報告書
      2018 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] Chemo-enzymatic Total Syntheses of Saframycins and Jorunnamycins2018

    • 著者名/発表者名
      Hiroki Oguri
    • 学会等名
      The 18th Tateshina Conference on Organic Chemistry
    • 関連する報告書
      2018 実績報告書
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] Chemo-enzymatic Total Syntheses of Tetrahydroisoquinoline Alkaloids2018

    • 著者名/発表者名
      Ryo Tanifuji, Hideaki Oikawa, 〇Hiroki Oguri
    • 学会等名
      The 3rd A3 Roundtable Meeting on Chemical Probe Research Hub
    • 関連する報告書
      2018 実績報告書
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] 多環性分子群の迅速合成・構造多様化を目指した合成化学的アプローチ2018

    • 著者名/発表者名
      大栗博毅
    • 学会等名
      岡山大学大学院 自然科学研究科 講演会
    • 関連する報告書
      2018 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] Design and Synthesis of DNA Alkylating Natural Products: A Chemo-enzymatic Approach2018

    • 著者名/発表者名
      HIroki Oguri
    • 学会等名
      International Symposium on Biosensing for Next Generation; Design and Development of Molecular Recognition Element, TUAT GIR International Symposium
    • 関連する報告書
      2018 実績報告書
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] 天然物の迅速合成・骨格改変による創薬候補分子群創製を目指して2018

    • 著者名/発表者名
      大栗博毅
    • 学会等名
      創薬談話会2018 次世代を担う若手のためのメディシナルケミストリーフォーラム
    • 関連する報告書
      2018 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] 生理活性天然物の迅速合成・骨格改変の新戦略2018

    • 著者名/発表者名
      大栗博毅
    • 学会等名
      第29回万有仙台シンポジウム 未来を指向した有機合成化学
    • 関連する報告書
      2018 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] NRPSを活用した化学ー酵素ハイブリッド合成を目指して2018

    • 著者名/発表者名
      大栗博毅
    • 学会等名
      新学術領域研究「生合成リデザイン」第2回若手シンポジウム
    • 関連する報告書
      2018 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] 多環式アルカロイド群のアセンブリーライン合成を目指して2018

    • 著者名/発表者名
      大栗博毅
    • 学会等名
      日本化学会第98春季年会 有機合成化学を起点とするものづくり戦略 特別企画
    • 関連する報告書
      2018 実績報告書 2017 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] 天然物群の迅速合成・骨格多様化の新展開2017

    • 著者名/発表者名
      大栗博毅
    • 学会等名
      富山大学 平成29年度生命融合科学教育部シンポジウム ライフサイエンスを開拓先導する分子科学
    • 関連する報告書
      2017 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] Streamlined Integration of Chemical Synthesis and In Vitro Biosynthesis: Expeditious Synthesis of Jornnamycin A2017

    • 著者名/発表者名
      Hiroki Oguri
    • 学会等名
      Asian Chemical Biology Initiative 2017 Ulaanbaatar Meeting
    • 関連する報告書
      2017 実績報告書
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] 多環式アルカロイド群の化学・酵素ハイブリッド合成2017

    • 著者名/発表者名
      大栗博毅
    • 学会等名
      新学術領域研究「生物合成系の再設計による複雑骨格機能分子の革新的創成科学」第二回公開シンポジウム
    • 関連する報告書
      2017 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] 天然物の骨格を多様化する迅速合成プロセスの開発と創薬リード創製2017

    • 著者名/発表者名
      大栗博毅
    • 学会等名
      日本薬学会東海支部特別講演会
    • 関連する報告書
      2017 実績報告書
    • 招待講演
  • [備考] 東京農工大学大学院工学研究院応用化学部門 大栗研究室

    • URL

      http://web.tuat.ac.jp/~h_oguri/

    • 関連する報告書
      2018 実績報告書
  • [備考] 東京農工大学プレスリリース 化学合成と酵素合成のハイブリッド化が拓く天然物合成の新展開

    • URL

      https://www.tuat.ac.jp/outline/disclosure/pressrelease/2018/20180822_01.html

    • 関連する報告書
      2018 実績報告書
  • [備考] Chem-Station スポットライトリサーチ

    • URL

      https://www.chem-station.com/blog/2018/10/saframycin.html

    • 関連する報告書
      2018 実績報告書
  • [備考] 東京農工大学大学院工学研究院応用化学部門 大栗研究室ホームページ

    • URL

      http://web.tuat.ac.jp/~h_oguri/

    • 関連する報告書
      2017 実績報告書
  • [産業財産権] テトラヒドロイソキノリン環含有化合物の製造方法2019

    • 発明者名
      大栗博毅,谷藤 涼,及川英秋
    • 権利者名
      大栗博毅,谷藤 涼,及川英秋
    • 産業財産権種類
      特許
    • 出願年月日
      2019
    • 関連する報告書
      2018 実績報告書
    • 外国
  • [産業財産権] テトラヒドロイソキノリン環含有化合物の製造方法2018

    • 発明者名
      大栗博毅,谷藤 涼,及川英秋
    • 権利者名
      大栗博毅,谷藤 涼,及川英秋
    • 産業財産権種類
      特許
    • 産業財産権番号
      2018-144906
    • 出願年月日
      2018
    • 関連する報告書
      2018 実績報告書
  • [産業財産権] テトラヒドロイソキノリン環含有化合物の製造方法2018

    • 発明者名
      大栗博毅・谷藤涼・及川英秋
    • 権利者名
      大栗博毅・谷藤涼・及川英秋
    • 産業財産権種類
      特許
    • 産業財産権番号
      2018-048897
    • 出願年月日
      2018
    • 関連する報告書
      2017 実績報告書

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公開日: 2017-04-28   更新日: 2021-01-27  

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