統合的ストレス応答による肝再生過程の細胞死様式の調節メカニズムの解明

• 研究領域: 細胞死を起点とする生体制御ネットワークの解明
• 研究課題/領域番号: 17H05499
• 研究種目: 新学術領域研究(研究領域提案型)
• 配分区分: 補助金
• 審査区分: 生物系
• 研究機関: 金沢大学
• 研究代表者: 井上 啓 金沢大学, 新学術創成研究機構, 教授 (50397832)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 5,720千円 (直接経費: 4,400千円、間接経費: 1,320千円); 2018年度: 2,860千円 (直接経費: 2,200千円、間接経費: 660千円); 2017年度: 2,860千円 (直接経費: 2,200千円、間接経費: 660千円)
• キーワード: 細胞死 / 統合的ストレス応答 / 肝臓 / 再生

研究実績の概要

脂肪肝では、肝臓の再生能が障害されており、肝切除後の合併症や脂肪肝炎の病因になっている。肝再生過程における細胞死の亢進は、脂肪肝再生障害の主因であり、軽度脂肪肝ではアポトーシスによる孤発性肝細胞死が、高度脂肪肝では非アポトーシスによる広汎肝細胞死が増加する。特に、広汎肝細胞死は、肝障害の生命予後と密接に関連することから、その機序の解明が求められている。
研究代表者は、脂肪肝再生過程での細胞死誘導メカニズムとして、多様な細胞内ストレスに共通した細胞応答である統合的ストレス応答、すなわちeIF2αリン酸化が重要な役割を果たす事を見出している。脂肪肝再生過程において、統合的ストレス応答が軽度であれば、孤発性肝細胞死が、高度であれば、孤発性肝細胞死と広汎肝細胞死が誘導される。本研究課題では、これらの知見をもとに、高度脂肪肝の障害後再生過程で発生する非アポトーシスによる広汎肝細胞死の発症メカニズムの解明を行った。昨年度には、統合的ストレス応答の関連分子であるATF3の欠損により、高度脂肪肝の障害後肝再生過程における広汎肝細胞死が消失することを見出していた。そこで、本年度には、ATF3による非アポトーシス細胞死誘導のメカニズム解明を行い、脂肪肝再生過程におけるATF3の発現増加に伴い、ネクロプトーシス誘導が起こることを見出した。また、ネクロプトーシスの阻害により高度脂肪肝の肝再生障害が軽減することを見出した。これらの知見は、肝再生過程におけるネクロプトーシス発症が、脂肪肝再生障害により引き起こされる病態に重要な役割を果たす事を示唆している。

現在までの達成度 (段落)

平成30年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

平成30年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [国際共同研究] University of Southern Denmark(デンマーク)
• [雑誌論文] 肝臓SIRT2活性の低下が肥満・2型糖尿病モデルでの肝臓糖取り込み障害を引き起こす (2019)
  • 著者名/発表者名: 井上啓
  • 雑誌名: Diabetes Update 巻: 8 ページ: 14-17
• [雑誌論文] PHD3 regulates glucose metabolism by suppressing stress-induced signalling and optimising gluconeogenesis and insulin signalling in hepatocytes. (2018)
  • 著者名/発表者名: Yano H, Sakai M, Matsukawa T, Yagi T, Naganuma T, Mitsushima M, Iida S, Inaba Y, Inoue H, Unoki-Kubota H, Kaburagi Y, Asahara S, Kido Y, Minami S, Kasuga M, Matsumoto M.
  • 雑誌名: Sci Rep. 巻: 8 号: 1 ページ: 14290-14290
  • DOI: 10.1038/s41598-018-32575-z
  • NAID: 120006529679
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Dietary soybean protein ameliorates high-fat diet-induced obesity by modifying the gut microbiota-dependent biotransformation of bile acids. (2018)
  • 著者名/発表者名: Watanabe K, Igarashi M, Li X, Nakatani A, Miyamoto J, Inaba Y, Sutou A, Saito T, Sato T, Tachibana N, Inoue H, Kimura I.
  • 雑誌名: PLoS One. 巻: 13 号: 8 ページ: e0202083-e0202083
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0202083
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Dietary mung bean protein reduces high-fat diet-induced weight gain by modulating host bile acid metabolism in a gut microbiota-dependent manner. (2018)
  • 著者名/発表者名: Nakatani A, Li X, Miyamoto J, Igarashi J, Watanabe H, Sutou A, Watanabe K, Motoyama T, Tachibana N, Kohno M, Inoue H, Kimura I.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun. 巻: 501 号: 4 ページ: 955-961
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2018.05.090
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Sirt2 facilitates hepatic glucose uptake by deacetylating glucokinase regulatory protein (2018)
  • 著者名/発表者名: Watanabe Hitoshi、Inaba Yuka、Kimura Kumi、Matsumoto Michihiro、Kaneko Shuichi、Kasuga Masato、Inoue Hiroshi
  • 雑誌名: Nat Commun. 巻: 9 号: 1 ページ: 30-30
  • DOI: 10.1038/s41467-017-02537-6
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] PDGFRβ Regulates Adipose Tissue Expansion and Glucose Metabolism via Vascular Remodeling in Diet-Induced Obesity (2017)
  • 著者名/発表者名: Y. Onogi, T. Wada, C. Kamiya, K. Inata, T. Matsuzawa, Y. Inaba, K. Kimura, H. Inoue, S. Yamamoto, Y. Ishii, D. Koya, H. Tsuneki, M. Sasahara, T. Sasaoka
  • 雑誌名: Diabetes 巻: 4 号: 4 ページ: 1008-1021
  • DOI: 10.2337/db16-0881
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [学会発表] Central insulin action and hepatic glucose metabolism (2019)
  • 著者名/発表者名: Inoue H
  • 学会等名: 9th Federation of the Asian and Oceanian Pysiological Societies (FAOPS) Congress
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Vagal regulation of hepatic glucose metabolism and its disorder (2018)
  • 著者名/発表者名: Inoue H
  • 学会等名: The 41st Annual Meeting of the Molecular Biology Society of Japan
• [学会発表] The role of cell death induced by integrated stress response in fatty liver regeneration (2018)
  • 著者名/発表者名: Inaba Y, Inoue H
  • 学会等名: Australia-Japan Meeting on Cell Death
  • 国際学会
• [学会発表] Role of the vagus nerve in hepatic glucose metabolism and NAFLD progression (2018)
  • 著者名/発表者名: Inoue H
  • 学会等名: 12th International Symposium on ALPD and Cirrhosis
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 肥満モデルにおける肝糖取込み障害メカニズムの解明 (2018)
  • 著者名/発表者名: 渡邊一史、松本道宏、春日雅人、井上啓
  • 学会等名: 第32回日本糖尿病・肥満動物学会年次学術集会
• [学会発表] Role of nicotinic acetylcholine receptor and gut microbiota in central-insulin mediated regulation of hepatic glucose production (2017)
  • 著者名/発表者名: Inaba Y, Kimura K, Tanida M, Watanabe H, Kido Y, Matsumoto M, Kasuga M, Inoue H
  • 学会等名: 13th International Symposium on Insulin Receptor and Insulin Action
  • 国際学会
• [学会発表] 脂肪肝再生における細胞死誘導の仕組み (2017)
  • 著者名/発表者名: 井上啓
  • 学会等名: 第40回日本分子生物学会 第90回日本生化学会合同大会
  • 招待講演
• [学会発表] 脂肪肝再生障害における統合的ストレス応答による細胞死誘導のメカニズムの検討 (2017)
  • 著者名/発表者名: 稲葉有香、渡邉一史、木村久美、井上啓
  • 学会等名: 第38回日本肥満学会
• [備考] 新学術創成研究機構 栄養・代謝研究ユニット ホームページ
  • URL: http://inoue.w3.kanazawa-u.ac.jp/index.html