リン脂質の膜動態と細胞死

• 研究領域: 細胞死を起点とする生体制御ネットワークの解明
• 研究課題/領域番号: 17H05506
• 研究種目: 新学術領域研究(研究領域提案型)
• 配分区分: 補助金
• 審査区分: 生物系
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 瀬川 勝盛 大阪大学, 免疫学フロンティア研究センター, 寄附研究部門准教授 (20542971)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 9,360千円 (直接経費: 7,200千円、間接経費: 2,160千円); 2018年度: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円); 2017年度: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円)
• キーワード: フリッパーゼ / 細胞膜 / ホスファチジルセリン / B細胞 / 細胞死 / マクロファージ / 貪食 / リン脂質

研究実績の概要

本研究申請では、リン脂質を移層する膜タンパク質、フリッパーゼの遺伝子欠損マウスで見られるB細胞特異的な細胞の消失のメカニズムを解明することを目指した。結果として、フリッパーゼを欠損した前駆B細胞は、フリッパーゼ活性を失うことでホスファチジルセリン(PtdSer)を細胞表面に露出し続けること、骨髄のマクロファージが貪食受容体であるMerTKやAxlを介して前駆B細胞をPtdSer依存的に貪食することがB細胞欠損症の原因であることを見出した。又、貪食受容体であるMerTK/Axlと、そのリガンドであるGas6やProtein Sとの結合の生化学的な特性について報告した。フリッパーゼ欠損マウスでみられるB細胞欠損症は、本来露出してはいけない局面で前駆B細胞がPtdSerを表面に露出し、マクロファージに貪食されることが原因であった。一方、フリッパーゼ欠損マウスでみられる貧血や胆汁うっ滞は、貪食を介さずに発症していることも明らかとなった。この結果は、フリッパーゼには貪食を抑制する以外にも多様な生理機能があることを示唆しており、新たな研究課題となっている

現在までの達成度 (段落)

平成30年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

平成30年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] MERTK tyrosine kinase receptor together with TIM4 phosphatidylserine receptor mediates distinct signal transduction pathways for efferocytosis and cell proliferation (2019)
  • 著者名/発表者名: Nishi Chihiro、Yanagihashi Yuichi、Segawa Katsumori、Nagata Shigekazu
  • 雑誌名: Journal of Biological Chemistry 巻: in press 号: 18 ページ: 7221-7230
  • DOI: 10.1074/jbc.ra118.006628
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Phospholipid flippases enable precursor B cells to flee engulfment by macrophages (2018)
  • 著者名/発表者名: Segawa Katsumori、Yanagihashi Yuichi、Yamada Kyoko、Suzuki Chigure、Uchiyama Yasuo、Nagata Shigekazu
  • 雑誌名: Proceedings of the National Academy of Sciences 巻: 115 号: 48 ページ: 12212-12217
  • DOI: 10.1073/pnas.1814323115
  • 査読あり
• [雑誌論文] The CDC50A extracellular domain is required for forming a functional complex with and chaperoning phospholipid flippases to the plasma membrane (2018)
  • 著者名/発表者名: Segawa Katsumori、 Sachiko Kurata、Shigekazu Nagata
  • 雑誌名: The Journal of biological chemistry 巻: 293 号: 6 ページ: 2172-2182
  • DOI: 10.1074/jbc.ra117.000289
  • 査読あり
• [雑誌論文] Mouse macrophages show different requirements for phosphatidylserine receptor Tim4 in efferocytosis (2017)
  • 著者名/発表者名: Yanagihashi Yuichi、Segawa Katsumori、Maeda Ryota、Nabeshima Yo-ichi、Nagata Shigekazu
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Sci U S A 巻: 114 号: 33 ページ: 8800-8805
  • DOI: 10.1073/pnas.1705365114
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Characterization of the scrambling domain of the TMEM16 family (2017)
  • 著者名/発表者名: Gyobu Sayuri、Ishihara Kenji、Suzuki Jun、Segawa Katsumori、Nagata Shigekazu
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Sci U S A 巻: 114 号: 24 ページ: 6274-6279
  • DOI: 10.1073/pnas.1703391114
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Phospholipid asymmetry and plasma membrane phospholipid flippases (2018)
  • 著者名/発表者名: Katsumori Segawa
  • 学会等名: Membrane Lipid Transporter Symposium 2018
  • 招待講演
• [学会発表] 細胞膜リン脂質の非対称性とフリッパーゼ (2018)
  • 著者名/発表者名: 瀬川 勝盛
  • 学会等名: 日本Cell Death学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] Plasma membrane phospholipid asymmetry and phospholipid flippases (2018)
  • 著者名/発表者名: Katsumori Segawa
  • 学会等名: Frontiers in P-type ATPase Research 2018
  • 招待講演
• [図書] 脂質クオリティ (2018)
  • 著者名/発表者名: 有田 誠
  • 総ページ数: 220
  • 出版者: 羊土社
  • ISBN: 9784758103718
• [備考] 研究室HP
  • URL: http://biochemi.ifrec.osaka-u.ac.jp/