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障害ミトコンドリアからのダイイングコード漏出による脂肪性肝疾患の進展機序の解明

公募研究

研究領域細胞死を起点とする生体制御ネットワークの解明
研究課題/領域番号 17H05508
研究種目

新学術領域研究(研究領域提案型)

配分区分補助金
審査区分 生物系
研究機関大阪大学

研究代表者

竹原 徹郎  大阪大学, 医学系研究科, 教授 (70335355)

研究期間 (年度) 2017-04-01 – 2019-03-31
研究課題ステータス 完了 (2018年度)
配分額 *注記
5,980千円 (直接経費: 4,600千円、間接経費: 1,380千円)
2018年度: 2,990千円 (直接経費: 2,300千円、間接経費: 690千円)
2017年度: 2,990千円 (直接経費: 2,300千円、間接経費: 690千円)
キーワードミトコンドリアDNA / アポトーシス / 非アポトーシス型細胞死 / ネクローシス
研究実績の概要

マウス肝細胞株にABT-737を添加し、ミトコンドリアを介したアポトーシス経路を活性化させると、細胞質中のmtDNA量が増加した。この際、DNase IIを抑制すると細胞質中のmtDNA量はさらに増加した。またDNase IIの抑制により、アポトーシスは増悪しなかったが、IFN-βの発現上昇とともにPI陽性細胞の増加を認め、非アポトーシス型細胞死の誘導が示唆された。DNase II群で認められたIFN-βの発現上昇、PI陽性細胞の増加は共にTLR9阻害剤の投与によりは抑制された。
肝細胞にミトコンドリアを介したアポトーシス経路が持続活性化する肝細胞特異的Mcl-1欠損(Mcl-1 KO)マウスから、さらにDNase IIを欠損させMcl-1/DNase II KOマウスを作成した。Mcl-1/DNase II KOマウスは細胞質中のmtDNA量が増加し、肝臓でのIFN-β発現上昇、PI陽性細胞の増加と血清ALT値の上昇を認めた。Mcl-1/DNase II KOマウスとMcl-1 KOマウスとでは、肝細胞アポトーシスに差を認めなかった。Mcl-1/DNaseII KOマウスにTLR9阻害剤を投与すると、血清ALT値は改善し、肝臓でのIFN-βの発現上昇は抑制され、PI陽性細胞の増加も抑制された。
野生型マウスに高脂肪食摂取させると肝臓におけるDNase II活性は低下した。肝細胞特異的DNase II欠損マウスに高脂肪食摂取負荷をおこなったところ、野生型マウスに比して肝臓でのIFN-βの発現上昇を認めた。また、PI陽性細胞の増加と血清ALT値の上昇を認め、肝線維化の進展を認めた。
以上より、脂肪性肝疾患において肝細胞DNase IIは低下しており、非アポトーシス型細胞死を誘導し、肝障害の増悪及び肝線維化の進展に寄与する可能性が示唆された。

現在までの達成度 (段落)

平成30年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

平成30年度が最終年度であるため、記入しない。

報告書

(2件)
  • 2018 実績報告書
  • 2017 実績報告書
  • 研究成果

    (8件)

すべて 2018 2017

すべて 雑誌論文 (1件) (うち国際共著 1件、 査読あり 1件) 学会発表 (6件) (うち国際学会 2件) 図書 (1件)

  • [雑誌論文] DNase II activated by the mitochondrial apoptotic pathway regulates RIP1-dependent non-apoptotic hepatocyte death via the TLR9/IFN-β signaling pathway2018

    • 著者名/発表者名
      Saito Yoshinobu、Hikita Hayato、Nozaki Yasutoshi、Kai Yugo、Makino Yuki、Nakabori Tasuku、Tanaka Satoshi、Yamada Ryoko、Shigekawa Minoru、Kodama Takahiro、Sakamori Ryotaro、Tatsumi Tomohide、Takehara Tetsuo
    • 雑誌名

      Cell Death & Differentiation

      巻: 26 号: 3 ページ: 470-486

    • DOI

      10.1038/s41418-018-0131-6

    • 関連する報告書
      2018 実績報告書
    • 査読あり / 国際共著
  • [学会発表] 肝細胞DNase IIはアポトーシス刺激下においてTLR9/IFN-β経路を介した非アポトーシス細胞死を制御する2018

    • 著者名/発表者名
      齋藤 義修,疋田 隼人,甲斐 優吾,野崎 泰俊,牧野 祐紀,中堀 輔,小玉 尚宏,阪森 亮太郎,巽 智秀,竹原 徹郎
    • 学会等名
      第54回 日本肝臓学会総会
    • 関連する報告書
      2018 実績報告書
  • [学会発表] DNase II Activated by the mitochondrial apoptotic pathway regulates RIP-1 dependent hepatocyte non-apoptotic cell death via the TLR9/IFN-β signaling pathway.2018

    • 著者名/発表者名
      Yoshinobu Saito, Hayato Hikita, Tetsuo Takehara
    • 学会等名
      Australia-Japan Meeting on Cell Death
    • 関連する報告書
      2018 実績報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] NAFLDの病態における肝細胞DNaseIIの役割2017

    • 著者名/発表者名
      齋藤 義修,疋田 隼人,甲斐 優吾,野崎 泰俊,牧野 祐紀,中堀 輔,田中 聡司,小玉 尚宏,阪森 亮太郎,巽 智秀,竹原 徹郎
    • 学会等名
      第59回日本消化器病学会
    • 関連する報告書
      2017 実績報告書
  • [学会発表] DNA分解酵素DNase IIの活性低下による脂肪性肝疾患の病態進展2017

    • 著者名/発表者名
      齋藤 義修,疋田 隼人,竹原 徹郎
    • 学会等名
      第54回 日本肝臓学会大会
    • 関連する報告書
      2017 実績報告書
  • [学会発表] 肝細胞DNaseⅡ活性の低下は、肝細胞ネクローシスを誘導し非アルコール性肝疾患の病態進展に寄与する2017

    • 著者名/発表者名
      疋田 隼人,齋藤 義修,竹原 徹郎
    • 学会等名
      第26回日本Cell Death学会学術集会
    • 関連する報告書
      2017 実績報告書
  • [学会発表] Suppression of DNase II activity in fatty livers contributes to induction of RIP1-dependent hepatocyte necrosis through TLR9-IFNβ pathway.2017

    • 著者名/発表者名
      Yoshinobu Saito, Hayato Hikita, Yasutoshi Nozaki, Yugo Kai, Yuki Makino, Tasuku Nakabori, Minoru Shigekawa, Takahiro Kodama, Ryotaro Sakamori, Tomohide Tatsumi, Tetsuo Takehara
    • 学会等名
      AASLD 2017 The Liver meeting
    • 関連する報告書
      2017 実績報告書
    • 国際学会
  • [図書] Molecules, Systems and Signaling in Liver Injury2017

    • 著者名/発表者名
      Hayato Hikita、Tetsuo Takehara
    • 出版者
      Springer
    • ISBN
      9783319581057
    • 関連する報告書
      2017 実績報告書

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公開日: 2017-04-28   更新日: 2019-12-27  

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