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筋線維芽細胞による死細胞の貪食が組織の線維化に及ぼす影響の解析

公募研究

研究領域細胞死を起点とする生体制御ネットワークの解明
研究課題/領域番号 17H05510
研究種目

新学術領域研究(研究領域提案型)

配分区分補助金
審査区分 生物系
研究機関九州大学

研究代表者

仲矢 道雄  九州大学, 薬学研究院, 准教授 (80464387)

研究期間 (年度) 2017-04-01 – 2019-03-31
研究課題ステータス 完了 (2018年度)
配分額 *注記
5,720千円 (直接経費: 4,400千円、間接経費: 1,320千円)
2018年度: 2,860千円 (直接経費: 2,200千円、間接経費: 660千円)
2017年度: 2,860千円 (直接経費: 2,200千円、間接経費: 660千円)
キーワード貪食 / 線維化
研究実績の概要

組織が損傷すると、細胞死を契機に、組織の線維化がおこる。従来、線維化の微小環境においては「マクロファージによる炎症惹起物質の認識と死細胞の貪食」→「マクロファージからのTGF-bやPDGFなどの放出」→「筋線維芽細胞によるそれら放出物質の感知」→「筋線維芽細胞による線維化の実行」という順に、応答が起こると考えられてきた。我々は、心筋梗塞時の死細胞除去機構を研究する過程で、これまで死細胞を貪食すると思われていなかった、筋線維芽細胞が死細胞を効率よく貪食することを見出した。
昨年度までに、筋線維芽細胞による死細胞の貪食現象が、急性炎症時(心筋梗塞時)の心臓のみならず、慢性炎症時(高血圧性の心肥大時)の心臓に出現する筋線維芽細胞においても認められることを見出した。そしてその貪食に関与する分子を同定し、その受容体が筋線維芽細胞に発現することを見出した。本年度は、筋線維芽細胞から別の貪食促進分子が産生されることを見出し、研究を進めた。その結果、その分子を介した貪食経路が心肥大時の病態形成において重要な役割を果たすことを見出した。すなわち、この貪食促進分子の受容体は、筋線維芽細胞には発現せず、マクロファージに発現していた。実際にこれら分子をアデノ随伴ウイルスを用いて、心肥大時の心臓に発現させると、心臓の機能が有意に改善した。一方で、マウスのみならず、心肥大を罹患した患者さんの心臓においてもこれら分子が筋線維芽細胞に発現することも見出した。

現在までの達成度 (段落)

平成30年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

平成30年度が最終年度であるため、記入しない。

報告書

(2件)
  • 2018 実績報告書
  • 2017 実績報告書
  • 研究成果

    (29件)

すべて 2019 2018 2017 その他

すべて 雑誌論文 (8件) (うち国際共著 3件、 査読あり 8件、 オープンアクセス 7件) 学会発表 (15件) (うち国際学会 3件、 招待講演 7件) 図書 (3件) 備考 (2件) 産業財産権 (1件)

  • [雑誌論文] The MAPK Erk5 is necessary for proper skeletogenesis involving a Smurf-Smad-Sox9 molecular axis.2018

    • 著者名/発表者名
      Iezaki T, Fukasawa K, Horie T, Park G, Robinson S, Nakaya M, Fujita H, Onishi Y, Ozaki K, Kanayama T, Hiraiwa M, Kitaguchi Y, Kaneda K, Yoneda Y, Takarada T, Guo XE, Kurose H, Hinoi E.
    • 雑誌名

      Development

      巻: 145 号: 14 ページ: 164004-164004

    • DOI

      10.1242/dev.164004

    • 関連する報告書
      2018 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Complex formation between the vasopressin 1b receptor, β-arrestin-2, and the μ-opioid receptor underlies morphine tolerance2018

    • 著者名/発表者名
      Koshimizu TA, et al.
    • 雑誌名

      Nat Neurosci

      巻: Epub ahead of print 号: 6 ページ: 820-833

    • DOI

      10.1038/s41593-018-0144-y

    • 関連する報告書
      2018 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Uncovering the arrhythmogenic potential of TRPM4 activation in atrial-derived HL-1 cells using novel recording and numerical approaches2017

    • 著者名/発表者名
      Hu Yaopeng、Duan Yubin、Takeuchi Ayako、Hai-Kurahara Lin、Ichikawa Jun、Hiraishi Keizo、Numata Tomohiro、Ohara Hiroki、Iribe Gentaro、Nakaya Michio、Mori Masayuki X.、Matsuoka Satoshi、Ma Genshan、Inoue Ryuji
    • 雑誌名

      Cardiovascular Research

      巻: 113 号: 10 ページ: 1243-1255

    • DOI

      10.1093/cvr/cvx117

    • 関連する報告書
      2017 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] The proton-sensing G protein-coupled receptor T-cell death-associated gene 8 (TDAG8) shows cardioprotective effects against myocardial infarction.2017

    • 著者名/発表者名
      Nagasaka A, Mogi C, Ono H, Nishi T, Horii Y, Ohba Y, Sato K, Nakaya M, Okajima F, Kurose H.
    • 雑誌名

      Sci Rep.

      巻: 7 号: 1 ページ: 7812-7812

    • DOI

      10.1038/s41598-017-07573-2

    • 関連する報告書
      2017 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Mechano-sensitivity of mitochondrial function in mouse cardiac myocytes2017

    • 著者名/発表者名
      Iribe Gentaro、Kaihara Keiko、Yamaguchi Yohei、Nakaya Michio、Inoue Ryuji、Naruse Keiji
    • 雑誌名

      Progress in Biophysics and Molecular Biology

      巻: 130 ページ: 315-322

    • DOI

      10.1016/j.pbiomolbio.2017.05.015

    • 関連する報告書
      2017 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Dioxin-induced increase in leukotriene B4 biosynthesis through the aryl hydrocarbon receptor and its relevance to hepatotoxicity owing to neutrophil infiltration2017

    • 著者名/発表者名
      Takeda Tomoki、Komiya Yukiko、Koga Takayuki、Ishida Takumi、Ishii Yuji、Kikuta Yasushi、Nakaya Michio、Kurose Hitoshi、Yokomizo Takehiko、Shimizu Takao、Uchi Hiroshi、Furue Masutaka、Yamada Hideyuki
    • 雑誌名

      Journal of Biological Chemistry

      巻: 292 号: 25 ページ: 10586-10599

    • DOI

      10.1074/jbc.m116.764332

    • 関連する報告書
      2017 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] An Assay to Determine Phagocytosis of Apoptotic Cells by Cardiac Macrophages and Cardiac Myofibroblasts2017

    • 著者名/発表者名
      Yuma Horii, Shoichi Matsuda, Kenji Watari, Akiomi Nagasaka, Hitoshi Kurose, Michio Nakaya
    • 雑誌名

      Bio-protocol

      巻: 7 号: 18 ページ: 18-18

    • DOI

      10.21769/bioprotoc.2553

    • 関連する報告書
      2017 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Phagocytosis Assay of Necroptotic Cells by Cardiac Myofibroblasts2017

    • 著者名/発表者名
      Yuma Horii, Shoichi Matsuda, Kenji Watari, Akiomi Nagasaka, Hitoshi Kurose, Michio Nakaya
    • 雑誌名

      Bio-protocol

      巻: 7 号: 18 ページ: 18-18

    • DOI

      10.21769/bioprotoc.2552

    • 関連する報告書
      2017 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [学会発表] 筋線維芽細胞の機能を制御する新たな分子の探索と同定2019

    • 著者名/発表者名
      仲矢道雄
    • 学会等名
      第3回 Fibrosis
    • 関連する報告書
      2018 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] Phagocytosis of dead cells by myofibroblasts during myocardial infarction2018

    • 著者名/発表者名
      Michio Nakaya
    • 学会等名
      The 4th Japan-Taiwan Joint Symposium for Pharmaceutical Sciences
    • 関連する報告書
      2018 実績報告書
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] 心疾患と死細胞貪食2018

    • 著者名/発表者名
      仲矢道雄
    • 学会等名
      第16回レドックス・ライフイノベーションシンポジウム
    • 関連する報告書
      2018 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] 心筋梗塞時の筋線維芽細胞による死細胞貪食2018

    • 著者名/発表者名
      仲矢道雄、黒瀬等
    • 学会等名
      第50回日本結合組織学会学術大会
    • 関連する報告書
      2018 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] Identification of an E3 ubiquitin ligase that stabilizes Smad6 and inhibits BMP signaling2018

    • 著者名/発表者名
      1.Michio Nakaya, Yuki Ohba,Takanori Hironaka,Hidetaka Kosako,Hitoshi Kurose
    • 学会等名
      12th International BMP Conference
    • 関連する報告書
      2018 実績報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] Cardiac myofibroblasts contribute to removal of dead cells from hypertrophic heart2018

    • 著者名/発表者名
      Michio Nakaya
    • 学会等名
      Japan Australia Meeting on Cell Death
    • 関連する報告書
      2018 実績報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] 心筋梗塞時における死細胞の貪食2018

    • 著者名/発表者名
      仲矢道雄、黒瀬等
    • 学会等名
      日本薬学会, 第138年会
    • 関連する報告書
      2017 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] 死細胞の貪食と心疾患2017

    • 著者名/発表者名
      仲矢道雄
    • 学会等名
      基礎と臨床から循環器疾患を考える会
    • 関連する報告書
      2017 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] 死細胞の貪食と心疾患2017

    • 著者名/発表者名
      仲矢道雄
    • 学会等名
      福岡大学アニマルセンター講演会&研究推進部研究会
    • 関連する報告書
      2017 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] BLT1は心筋梗塞時における炎症を悪化させる2017

    • 著者名/発表者名
      堀井 雄真、仲矢 道雄、西原 弘朗、大原 広貴、渡 健治、長坂 明臣、黒瀬 等
    • 学会等名
      次世代を担う創薬・医療薬理シンポジウム2017
    • 関連する報告書
      2017 実績報告書
  • [学会発表] BLT1は心筋梗塞時における炎症を悪化させる2017

    • 著者名/発表者名
      堀井 雄真、仲矢 道雄、西原 弘朗、大原 広貴、渡 健治、長坂 明臣、黒瀬 等
    • 学会等名
      第70回日本薬理学会西南部会
    • 関連する報告書
      2017 実績報告書
  • [学会発表] GRK2は、Smad6を介してBMPによる骨芽細胞の分化を促進する2017

    • 著者名/発表者名
      大場悠生、仲矢道雄、小迫英尊、長坂明臣、黒瀬等
    • 学会等名
      第16回 次世代を担う若手ファーマ・バイオフォーラム2017
    • 関連する報告書
      2017 実績報告書
  • [学会発表] 心筋梗塞時におけるプロトン感知性受容体(GPR4)の役割解析2017

    • 著者名/発表者名
      伊藤峻太、萩原柾、渡健治、長坂明臣、仲矢道雄、黒瀬等
    • 学会等名
      第55回 日本薬学会九州支部会
    • 関連する報告書
      2017 実績報告書
  • [学会発表] プロトン感知性受容体(TDAG8)に着目した心筋梗塞時におけるpH低下の生理的影響の解析2017

    • 著者名/発表者名
      長坂 明臣, 小野達貴, 仲矢 道雄, 黒瀬 等
    • 学会等名
      次世代を担う創薬・医療薬理シンポジウム2017
    • 関連する報告書
      2017 実績報告書
  • [学会発表] 心筋梗塞モデルマウスにおける心筋梗塞時のpH低下のin vivoイメージング2017

    • 著者名/発表者名
      萩原柾、長坂明臣、伊藤峻太、仲矢道雄、廣瀬謙造、浅沼大祐、黒瀬等
    • 学会等名
      生体機能と創薬シンポジウム2017
    • 関連する報告書
      2017 実績報告書
  • [図書] 生化学 「心筋梗塞時における死細胞貪食」2018

    • 著者名/発表者名
      仲矢道雄
    • 総ページ数
      4
    • 出版者
      日本生化学会
    • 関連する報告書
      2018 実績報告書
  • [図書] 医学のあゆみ 「心筋梗塞時の筋線維芽細胞による死細胞の貪食」2018

    • 著者名/発表者名
      仲矢道雄
    • 総ページ数
      2
    • 出版者
      医歯薬出版株式会社
    • 関連する報告書
      2018 実績報告書
  • [図書] 医学のあゆみ vol.264 No.112018

    • 著者名/発表者名
      仲矢道雄
    • 出版者
      医歯薬出版株式会社
    • 関連する報告書
      2017 実績報告書
  • [備考] 九州大学大学院 薬学研究院 薬効安全性学分野

    • URL

      http://chudoku.phar.kyushu-u.ac.jp

    • 関連する報告書
      2018 実績報告書
  • [備考] 九州大学大学院薬学研究院 薬効安全性学分野

    • URL

      http://chudoku.phar.kyushu-u.ac.jp

    • 関連する報告書
      2017 実績報告書
  • [産業財産権] 線維化疾患の予防又は治療剤及びその使用2017

    • 発明者名
      仲矢道雄、黒瀬等
    • 権利者名
      仲矢道雄、黒瀬等
    • 産業財産権種類
      特許
    • 産業財産権番号
      2017-084769
    • 出願年月日
      2017
    • 関連する報告書
      2017 実績報告書

URL: 

公開日: 2017-04-28   更新日: 2019-12-27  

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