パイロトーシスが関与する稀少疾患の新規遺伝子変異同定と病態解明

• 研究領域: 細胞死を起点とする生体制御ネットワークの解明
• 研究課題/領域番号: 17H05515
• 研究種目: 新学術領域研究(研究領域提案型)
• 配分区分: 補助金
• 審査区分: 生物系
• 研究機関: 順天堂大学
• 研究代表者: 北浦 次郎 順天堂大学, 医学(系)研究科(研究院), 先任准教授 (30282651)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 5,720千円 (直接経費: 4,400千円、間接経費: 1,320千円); 2018年度: 2,860千円 (直接経費: 2,200千円、間接経費: 660千円); 2017年度: 2,860千円 (直接経費: 2,200千円、間接経費: 660千円)
• キーワード: インフラマソーム / パイロトーシス / 遺伝子 / 細胞・組織 / 免疫学

研究実績の概要

肝臓線維化を主徴とする稀少疾患患者から同定されたＮＬＲＰ１変異が２９３Ｔ細胞を利用した実験系でインフラマソームを異常に強く活性化させ、著しく大量のＩＬ－１ｂやＩＬ－１８を放出させることやパイロトーシスと呼ばれるプログラム細胞死が誘導されることを確認した。この結果と一致して、患者血清中ＩＬ－１８は異常高値を示したが、生体肝移植後には血清中のＩＬ－１８値は著減した。また、生体肝移植を受けた際に摘出された肝臓組織を免疫染色した結果、肝細胞と一致してＩＬ－１８が強く染色された。さらに、患者由来の肝細胞を不死化した結果、恒常的に大量のＩＬ－１８が産生・放出されること、また、この肝細胞株に発現するＮＬＲＰ１をｓｉＲＮＡで特異的にノックダウンするとＩＬ－１８の産生が抑えられることを示した。これらの結果から、ＮＬＲＰ１変異により患者の肝細胞ではＮＬＲＰ１インフラマソームが異常活性化して、ＩＬ－１８の産生や肝細胞のパイロトーシスが亢進し、そのことが肝臓線維化に関与すると考えられた。 ＮＬＲＰ１変異を発現するマウスが作製され、現在、解析中である。

現在までの達成度 (段落)

平成30年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

平成30年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [国際共同研究] University Hospital Erlangen/Technische Universität Dresden(Germany)
• [雑誌論文] Identification of inhibitory mechanisms in pseudo-allergy involving Mrgprb2/MRGPRX2-mediated mast cell activation (2019)
  • 著者名/発表者名: Takamori A, Ozawa K, Kaitani A, Ando T, Okamoto Y, Maehara A, Tanabe A, Nagamine M, Yamada H, Uchida S, Uchida K, Isobe M, Hatayama T, Watanabe D, Ando T, Ide T, Matsuzawa M, Maeda K, Nakano N, Tamura N, Ikeda K, Ebihara N, Shimizu T, Ogawa H, Okumura K, Kitaura J
  • 雑誌名: Journal of Allergy and Clinical Immunology 巻: 143 号: 3 ページ: 1231-1235
  • DOI: 10.1016/j.jaci.2018.10.034
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The phytosphingosine-CD300b interaction promotes zymosan-induced, nitric oxide?dependent neutrophil recruitment (2019)
  • 著者名/発表者名: Takahashi Mariko、Izawa Kumi、Urai Makoto、Yamanishi Yoshinori、Maehara Akie、Isobe Masamichi、Matsukawa Toshihiro、Kaitani Ayako、Takamori Ayako、Uchida Shino、Yamada Hiromichi、Nagamine Masakazu、Ando Tomoaki、Shimizu Toshiaki、Ogawa Hideoki、Okumura Ko、Kinjo Yuki、Kitamura Toshio、Kitaura Jiro
  • 雑誌名: Science Signaling 巻: 12 号: 564 ページ: 564-564
  • DOI: 10.1126/scisignal.aar5514
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] IL-31 is crucial for induction of pruritus, but not inflammation, in contact hypersensitivity (2018)
  • 著者名/発表者名: Takamori Ayako、Nambu Aya、Sato Keiko、Yamaguchi Sachiko、Matsuda Kenshiro、Numata Takafumi、Sugawara Takeru、Yoshizaki Takamichi、Arae Ken、Morita Hideaki、Matsumoto Kenji、Sudo Katsuko、Okumura Ko、Kitaura Jiro、Matsuda Hiroshi、Nakae Susumu
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 8 号: 1 ページ: 6639-6639
  • DOI: 10.1038/s41598-018-25094-4
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Leukocyte mono-immunoglobulin-like receptor 8 (LMIR8)/CLM-6 is an FcRγ-coupled receptor selectively expressed in mouse tissue plasmacytoid dendritic cells (2018)
  • 著者名/発表者名: Kaitani A, Izawa K, Maehara A, Isobe M, Takamori A, Matsukawa T, Takahashi M, Yamanishi Y, Oki T, Yamada H, Nagamine M, Uchida S, Uchida K, Ando T, Maeda K, Nakano N, Shimizu T, Takai T, Ogawa H, Okumura K, Kitamura T, Kitaura J
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 8 号: 1 ページ: 8259-8259
  • DOI: 10.1038/s41598-018-25646-8
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The Fab fragment of anti-IgE Cε2 domain prevents allergic reactions through interacting with IgE-FcεRIα complex on rat mast cells. (2018)
  • 著者名/発表者名: Hirano T, Koyanagi A, Kotoshiba K, Shinkai Y, Kasai M, Ando T, Kaitani A, Okumura K, Kitaura J
  • 雑誌名: Sci Rep. 巻: 8 号: 1 ページ: 14237-14237
  • DOI: 10.1038/s41598-018-32200-z
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Role of the ceramide-CD300f interaction in gram-negative bacterial skin infections. (2018)
  • 著者名/発表者名: Maehara A, Kaitani A, Izawa K, Shiba E, Nagamine M, Takamori A, Isobe M, Uchida S, Uchida K, Ando T, Keiko M, Nakano N, Voehringer D, Roers A, Shimizu T, Ogawa H, Okumura K, Kitamura T, Kitaura J.
  • 雑誌名: J Invest Dermatol. 巻: 138 号: 5 ページ: 1221-1224
  • DOI: 10.1016/j.jid.2017.11.025
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] The CD300e molecule in mice is an immune-activating receptor. (2018)
  • 著者名/発表者名: Isobe M, Izawa K, Sugiuchi M, Sakanishi T, Kaitani A, Takamori A, Maehara A, Matsukawa T, Takahashi M, Yamanishi Y, Oki T, Uchida S, Uchida K, Ando T, Maeda K, Nakano N, Yagita H, Takai T, Ogawa H, Okumura K, Kitamura T, Kitaura J.
  • 雑誌名: J Biol Chem. 巻: 293 号: 10 ページ: 3793-3805
  • DOI: 10.1074/jbc.ra117.000696
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] High expression of ABCG2 induced by EZH2 disruption has pivotal roles in MDS pathogenesis (2017)
  • 著者名/発表者名: Kawabata K C、Hayashi Y、Inoue D、Meguro H、Sakurai H、Fukuyama T、Tanaka Y、Asada S、Fukushima T、Nagase R、Takeda R、Harada Y、Kitaura J、Goyama S、Harada H、Aburatani H、Kitamura T
  • 雑誌名: Leukemia 巻: 32 号: 2 ページ: 419-428
  • DOI: 10.1038/leu.2017.227
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Disrupting ceramide-CD300f interaction prevents septic peritonitis by stimulating neutrophil recruitment. (2017)
  • 著者名/発表者名: Izawa K, Maehara A, Isobe M, Yasuda Y, Urai M, Hoshino Y, Ueno K, Matsukawa T, Takahashi M, Kaitani A, Shiba E, Takamori A, Uchida S, Uchida K, Maeda K, Nakano N, Yamanishi Y, Oki T, Voehringer D, Roers A, Nakae S, Ishikawa J, Kinjo Y, Shimizu T, Ogawa H, Okumura K, Kitamura T, Kitaura J
  • 雑誌名: Sci Rep. 巻: 7(1) 号: 1 ページ: 4298-4298
  • DOI: 10.1038/s41598-017-04647-z
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] パイロトーシスが関与する稀少疾患の新規遺伝子変異同定と病態解明 (2019)
  • 著者名/発表者名: 北浦次郎
  • 学会等名: 新学術領域研究（平成26-30年度）ダイイングコード 細胞死を起点とする生体制御ネットワークの解明 第4回領域班会議
• [学会発表] Identification and characterization of a novel mutation of NLRP1 in a patient with a rare disease involving severe liver fibrosis. (2018)
  • 著者名/発表者名: Akie Maehara, Hiroki Yasudo, Atsushi Tanabe, Tomoaki Ando, Kumi Izawa, Ayako Kaitani, Ayako Takamori, Shino Uchida, Keiko Maeda, Nobuhiro Nakano, Ko Okumura, Jiro Kitaura.
  • 学会等名: 第2回 Australia-Japan Meeting on Cell Death（新学術領域「ダイイングコード」）
  • 国際学会
• [学会発表] A novel mutation of NLRP1 is involved in the pathogenesis of a rare disease with severe liver fibrosis. (2018)
  • 著者名/発表者名: Taiki Ando, Akie Maehara, Tomoaki Ando, Kumi, Izawa, Ayako Kaitani, Atsushi Tanabe, Keiko Maeda, Novuhiro Nakano, Naoto Tamura, Ko Okumura, Jiro Kitaura.
  • 学会等名: 第47回日本免疫学会
• [学会発表] パイロトーシスが関与する希少疾患の新規遺伝子変異同定と病態解明 (2018)
  • 著者名/発表者名: 前原明絵、北浦次郎
  • 学会等名: 新学術領域（酵素生物学・ダイイングコード）合同若手会議
• [学会発表] パイロトーシスが関与する稀少疾患の新規遺伝子変異同定と病態解明 (2017)
  • 著者名/発表者名: 北浦次郎
  • 学会等名: 新学術領域研究（平成26-30年度）ダイイングコード 細胞死を起点とする生体制御ネットワークの解明 第3回領域班会議
• [学会発表] Identification and characterization of a novel mutation of NLRP1 in a patient with a rare disease involving severe liver fibrosis (2017)
  • 著者名/発表者名: Akie Maehara, Atsushi Tanabe, Tomoaki Ando, Kumi Izawa, Ayako Kaitani, Ayako Takamori, Shino Uchida, Keiko Maeda, Nobuhiro Nakano, Ko Okumura, Jiro Kitaura
  • 学会等名: 第46回日本免疫学会学術集会