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発達に伴うモノアミンニューロンの代謝シフト機構の解明

公募研究

研究領域行動適応を担う脳神経回路の機能シフト機構
研究課題/領域番号 17H05555
研究種目

新学術領域研究(研究領域提案型)

配分区分補助金
審査区分 生物系
研究機関東京工業大学

研究代表者

一瀬 宏  東京工業大学, 生命理工学院, 教授 (90192492)

研究期間 (年度) 2017-04-01 – 2019-03-31
研究課題ステータス 完了 (2018年度)
配分額 *注記
7,020千円 (直接経費: 5,400千円、間接経費: 1,620千円)
2018年度: 3,510千円 (直接経費: 2,700千円、間接経費: 810千円)
2017年度: 3,510千円 (直接経費: 2,700千円、間接経費: 810千円)
キーワードドーパミン / ビオプテリン / パーキンソニズム / 大脳基底核 / ジストニア / ドパミントランスポーター / シナプスボタン / チロシン水酸化酵素 / ドパミンβ水酸化酵素 / 神経終末 / 直接路 / 間接路 / ドパミン / ドパミン受容体
研究実績の概要

本研究では、大脳基底核の発達過程において直接路優位から間接路優位に変化する回路シフトのメカニズムの解明を通じて、パーキンソン病など大脳基底核の機能変化が関連する疾患の病態解明と新たな治療戦略を構築することを目的としている。パーキンソン病では黒質線条体系ドーパミンニューロンからのドーパミン入力の減弱により、間接路の障害によるパーキンソニズムが現れる。テトラヒドロビオプテリン(BH4)は、ドーパミンを初めとするモノアミンの生合成に必須な補因子である。
研究代表者らは、BH4生合成第三段階の酵素であるセピアプテリン還元酵素(SPR)を破壊して、遺伝的背景の異なるマウスを交配することにより成獣まで生存できるSpr-KOマウスを作製した。Spr-KOマウスでは、BH4の欠乏からドーパミンを含めた脳内モノアミンが全て欠乏状態となっている。Spr-KOマウスは従来のドーパミンニューロン破壊マウスモデルでは観察されない振戦様の前肢の震えを示した。Spr-KOマウス上腕二頭筋と上腕三頭筋の筋電図を測定したところ、屈筋と伸筋がほぼ同時に収縮する異常な筋活動が観察された。また、淡蒼球外節においてユニット記録を行なったところ、筋電図の異常な活動と同様な周波数を示すバースト様の発火を観測した。また、Spr-KOマウスは胸骨が屈曲して亀の背の様な特徴的肢位を示し、胸腺の萎縮、生殖機能の低下など多くの老化様表現型を示した。
以上の結果は、全身的なBH4欠乏を示すSpr-KOマウスが新たなパーキンソン病モデルマウスとなり、BH4欠乏が老化様表現型やパーキンソニズムの発現と密接に関連することを示唆した。

現在までの達成度 (段落)

平成30年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

平成30年度が最終年度であるため、記入しない。

報告書

(2件)
  • 2018 実績報告書
  • 2017 実績報告書
  • 研究成果

    (37件)

すべて 2019 2018 2017 その他

すべて 国際共同研究 (1件) 雑誌論文 (9件) (うち国際共著 5件、 査読あり 9件、 オープンアクセス 3件) 学会発表 (27件) (うち国際学会 2件、 招待講演 3件)

  • [国際共同研究] Norwegian Univ of Science and Technology(ノルウェー)

    • 関連する報告書
      2018 実績報告書
  • [雑誌論文] Administration of tetrahydrobiopterin restored the decline of dopamine in the striatum induced by an acute action of MPTP2019

    • 著者名/発表者名
      Kurosaki Hiroki、Yamaguchi Kentaro、Man-yoshi Kohei、Muramatsu Shin-ichi、Hara Satoshi、Ichinose Hiroshi
    • 雑誌名

      Neurochemistry International

      巻: 125 ページ: 16-24

    • DOI

      10.1016/j.neuint.2019.02.005

    • 関連する報告書
      2018 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] A new common functional coding variant at the DDC gene change renal enzyme activity and modify renal dopamine function2019

    • 著者名/発表者名
      Miramontes-Gonzalez Jose Pablo、Hightower Makena、Kurosaki Hiroki、Schork Andrew J.、Biswas Nilima、Vaingankar Sucheta、Mahata Manjula、Lipkowitz Michael S.、Nievergelt Caroline M.、Baker Dewleen G.、Ziegler Michael G.、Leon-Jimenez David.、Gonzalez-Sarmiento Rogelio、Ichinose Hiroshi、O’Connor Daniel T.
    • 雑誌名

      Scientific Reports

      巻: 9 号: 1 ページ: 5055-5055

    • DOI

      10.1038/s41598-019-41504-7

    • 関連する報告書
      2018 実績報告書
    • 査読あり / 国際共著
  • [雑誌論文] Human tyrosine hydroxylase in Parkinson's disease and in related disorders.2019

    • 著者名/発表者名
      Nagatsu T, Nakashima A, Ichinose H, Kobayashi K.
    • 雑誌名

      J Neural Transm (Vienna)

      巻: 126(4) 号: 4 ページ: 397-409

    • DOI

      10.1007/s00702-018-1903-3

    • 関連する報告書
      2018 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Alterations in the reduced pteridine contents in the cerebrospinal fluids of LRRK2 mutation carriers and patients with Parkinson's disease.2018

    • 著者名/発表者名
      Ichinose H; Inoue K; Arakawa S; Watanabe Y; Kurosaki H; Koshiba S; Hustad E; Takada M; Aasly JO
    • 雑誌名

      J Neural Transm

      巻: 125 号: 1 ページ: 45-52

    • DOI

      10.1007/s00702-017-1784-x

    • 関連する報告書
      2018 実績報告書 2017 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Nuclear Receptor Nur77 Deficiency Alters Dendritic Cell Function2018

    • 著者名/発表者名
      Tel-Karthaus Nina、Kers-Rebel Esther D.、Looman Maaike W.、Ichinose Hiroshi、de Vries Carlie J.、Ansems Marleen
    • 雑誌名

      Frontiers in Immunology

      巻: 9 ページ: 1797-1797

    • DOI

      10.3389/fimmu.2018.01797

    • 関連する報告書
      2018 実績報告書
    • 査読あり / 国際共著
  • [雑誌論文] Reversible S-glutathionylation of human 6-pyruvoyl tetrahydropterin synthase protects its enzymatic activity2018

    • 著者名/発表者名
      Hara Satoshi、Fukumura Soichiro、Ichinose Hiroshi
    • 雑誌名

      Journal of Biological Chemistry

      巻: 294 号: 4 ページ: 1420-1427

    • DOI

      10.1074/jbc.ra118.005280

    • 関連する報告書
      2018 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] L-DOPA sensitizes vasomotor tone by modulating the vascular alpha1-adrenergic receptor2017

    • 著者名/発表者名
      Masukawa Daiki、Koga Motokazu、Sezaki Anna、Nakao Yuka、Kamikubo Yuji、Hashimoto Tatsuo、Okuyama-Oki Yuki、Aladeokin Aderemi Caleb、Nakamura Fumio、Yokoyama Utako、Wakui Hiromichi、Ichinose Hiroshi、Sakurai Takashi、Umemura Satoshi、Tamura Koichi、Ishikawa Yoshihiro、Goshima Yoshio
    • 雑誌名

      JCI Insight

      巻: 2 号: 18 ページ: 1-16

    • DOI

      10.1172/jci.insight.90903

    • 関連する報告書
      2017 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] The Nuclear Receptor Nr4a1 Acts as a Microglia Rheostat and Serves as a Therapeutic Target in Autoimmune-Driven Central Nervous System Inflammation2017

    • 著者名/発表者名
      Rothe Tobias、Ipseiz Natacha、Faas Maria、Lang Stefanie、Perez-Branguli Francesc、Metzger Daniel、Ichinose Hiroshi、Winner Beate、Schett Georg、Kronke Gerhard
    • 雑誌名

      The Journal of Immunology

      巻: 198 号: 10 ページ: 3878-3885

    • DOI

      10.4049/jimmunol.1600638

    • 関連する報告書
      2017 実績報告書
    • 査読あり / 国際共著
  • [雑誌論文] Sepiapterin reductase gene-disrupted mice suffer from hypertension with fluctuation and bradycardia2017

    • 著者名/発表者名
      Sumi-Ichinose Chiho、Suganuma Yui、Kano Taiki、Ihira Noriko、Nomura Hiroko、Ikemoto Kazuhisa、Hata Tadayoshi、Katoh Setsuko、Ichinose Hiroshi、Kondo Kazunao
    • 雑誌名

      Physiological Reports

      巻: 5 号: 6

    • DOI

      10.14814/phy2.13196

    • 関連する報告書
      2017 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [学会発表] キノノイドジヒドロプテリジン還元酵素の基質認識機構の解析2019

    • 著者名/発表者名
      河野はるか, 古田忠臣, 原怜, 一瀬宏
    • 学会等名
      日本ビタミン学会第71回大会
    • 関連する報告書
      2018 実績報告書
  • [学会発表] ビタミンC欠乏ODSラット脳におけるビオプテリン代謝の変化2018

    • 著者名/発表者名
      竹下直輝, 川出野絵, 鈴木若菜, 原怜, 堀尾文彦, 一瀬宏
    • 学会等名
      日本ビタミン学会第70回大会
    • 関連する報告書
      2018 実績報告書
  • [学会発表] MPTPによるin vivoドーパミン生合成の低下はビオプテリン添加により回復する2018

    • 著者名/発表者名
      一瀬宏, 黒崎宏貴, 山口健太郎, 萬好晃平, 原怜
    • 学会等名
      第22回活性アミンに関するワークショップ
    • 関連する報告書
      2018 実績報告書
  • [学会発表] 野生型THおよびS40E変異型THの過剰発現による線条体ドーパミン量の変化2018

    • 著者名/発表者名
      岩下由佳, 宗実悠佳, 原怜, 村松慎一, 一瀬宏
    • 学会等名
      第33回日本大脳基底核研究会
    • 関連する報告書
      2018 実績報告書
  • [学会発表] Brain aging and alteration of biopterin metabolism in Parkinson’s disease2018

    • 著者名/発表者名
      Ichinose H, Arakawa S, Watanabe Y, Kurosaki H, Aasly JO
    • 学会等名
      The 61st Annual Meeting of the Japanese Society for Neurochemistry
    • 関連する報告書
      2018 実績報告書
  • [学会発表] 蛍光標識を用いたドーパミン結合に応答するチロシン水酸化酵素の構造変化の解析2018

    • 著者名/発表者名
      犬飼駿弥, 原怜, 一瀬宏
    • 学会等名
      第91回日本生化学会大会
    • 関連する報告書
      2018 実績報告書
  • [学会発表] キノノイドジヒドロプテリジン還元酵素のリガンド認識機構のin silico解析2018

    • 著者名/発表者名
      河野はるか, 古田忠臣, 原怜, 一瀬宏
    • 学会等名
      第91回日本生化学会大会
    • 関連する報告書
      2018 実績報告書
  • [学会発表] システイン残基修飾によるビオプテリン生合成酵素の可逆的活性制御機構の解析2018

    • 著者名/発表者名
      一瀬宏, 福村宗一郎, 原怜
    • 学会等名
      第454回ビタミンB研究協議会
    • 関連する報告書
      2018 実績報告書
  • [学会発表] キノノイドジヒドロプテリジン還元酵素の中枢および末梢組織での分布とノックアウトマウスにおけるモノアミン量の変化2018

    • 著者名/発表者名
      宮嶋克也, 実近翔, 山下純平, 須藤雄介, 原慶賢, 堀口美恵子, 井上謙一, 高田昌彦, 原怜, 一瀬宏
    • 学会等名
      第32回日本プテリジン研究会
    • 関連する報告書
      2018 実績報告書
  • [学会発表] アスコルビン酸生合成遺伝子欠損ラット(ODSラット)におけるプテリジン代謝の変化2018

    • 著者名/発表者名
      竹下直輝, 川出野絵, 鈴木若菜, 原怜, 堀尾文彦, 一瀬宏
    • 学会等名
      第32回日本プテリジン研究会
    • 関連する報告書
      2018 実績報告書
  • [学会発表] Sepiapterin reductase gene disrupted mice suffered from hypertension with fluctuation and bradycardia.2017

    • 著者名/発表者名
      Chiho Sumi-Ichinose, Yui Suganuma, Taiki Kano, Noriko Ihira, Hiroko Nomura, Kazuhisa Ikemoto, Tadayoshi Hata, Setsuko Katoh, Hiroshi Ichinose, Kazunao Kondo
    • 学会等名
      第90回日本薬理学会年会
    • 関連する報告書
      2017 実績報告書
  • [学会発表] Biopterin-recycling enzyme, quinonoid dihydropteridine reductase, is expressed in oligodendrocyte, but undetectable in monoaminergic neurons.2017

    • 著者名/発表者名
      Katsuya Miyajima, Sho Sanechika, Yoshitaka Hara, Ken-ichi Inoue, Masahiko Takada, Satoshi Hara, Hiroshi Ichinose
    • 学会等名
      第40回日本神経科学大会
    • 関連する報告書
      2017 実績報告書
  • [学会発表] セピアプテリン還元酵素遺伝子ノックアウトマウスの血圧変動の機序2017

    • 著者名/発表者名
      一瀬(鷲見)千穂, 菅沼由唯, 狩野泰輝, 井平典子, 野村裕子, 池本和久, 畑忠善, 加藤節子, 一瀬宏, 近藤一直
    • 学会等名
      第131回日本薬理学会近畿部会
    • 関連する報告書
      2017 実績報告書
  • [学会発表] エダアシクラゲのドーパミン合成系の遺伝的・生化学的解析2017

    • 著者名/発表者名
      鈴木美奈子, 原怜, 一瀬宏, 梶谷嶺, 伊藤武彦, 立花和則
    • 学会等名
      日本動物学会関東支部第69回大会
    • 関連する報告書
      2017 実績報告書
  • [学会発表] アミノ酸代謝におけるビオプテリンの生理的重要性について2017

    • 著者名/発表者名
      一瀬宏
    • 学会等名
      日本ビタミン学会第69回大会
    • 関連する報告書
      2017 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] 発達に伴う脳内ドーパミン代謝の変化2017

    • 著者名/発表者名
      萬好晃平, 服部弘毅, 黒田はる香, 村松慎一, 原怜, 一瀬宏
    • 学会等名
      日本ビタミン学会第69回大会
    • 関連する報告書
      2017 実績報告書
  • [学会発表] ビオプテリン合成反応を触媒するアルド・ケト還元酵素の探索2017

    • 著者名/発表者名
      奥津歓、原怜、一瀬宏
    • 学会等名
      日本ビタミン学会第69回大会
    • 関連する報告書
      2017 実績報告書
  • [学会発表] ピルボイルテトラヒドロプテリン合成酵素のレドックス制御機構の解析2017

    • 著者名/発表者名
      原怜, 安岡達矢, 一瀬宏
    • 学会等名
      日本ビタミン学会第69回大会
    • 関連する報告書
      2017 実績報告書
  • [学会発表] ビオプテリン欠損Spr-KOマウスにおけるパーキンソニズムと電気生理学的解析について2017

    • 著者名/発表者名
      一瀬宏, 久保田光, 本間大悟
    • 学会等名
      第4回乳幼児のアミン系神経を考える研究会
    • 関連する報告書
      2017 実績報告書
  • [学会発表] パーキンソン病患者脳脊髄液におけるプテリジン化合物の変化について2017

    • 著者名/発表者名
      一瀬宏
    • 学会等名
      第449回ビタミンB研究協議会
    • 関連する報告書
      2017 実績報告書
  • [学会発表] メトトレキサート投与が、キノノイド型ジヒドロビオプテリン還元酵素遺伝子ノックアウトマウス大動脈のプテリジン含量と弛緩反応に及ぼす影響2017

    • 著者名/発表者名
      一瀬(鷲見)千穂, 菅沼由唯, 狩野泰輝, 井平典子, 池本和久, 一瀬 宏, 近藤一直
    • 学会等名
      第31回日本プテリジン研究会
    • 関連する報告書
      2017 実績報告書
  • [学会発表] キノノイド型ジヒドロビオプテリン還元酵素遺伝子ノックアウトマウスの血小板凝集能2017

    • 著者名/発表者名
      近藤一直, 菅沼由唯, 一瀬(鷲見)千穂, 狩野泰輝, 池本和久, 一瀬 宏
    • 学会等名
      第31回日本プテリジン研究会
    • 関連する報告書
      2017 実績報告書
  • [学会発表] ピルボイルテトラヒドロプテリン合成酵素の可逆的な酸化還元制御の解析2017

    • 著者名/発表者名
      福村宗一郎, 原怜, 安岡達矢, 一瀬宏
    • 学会等名
      第31回日本プテリジン研究会
    • 関連する報告書
      2017 実績報告書
  • [学会発表] ラット腎由来線維芽細胞NRKにおけるBH4取込み機構の解析2017

    • 著者名/発表者名
      國宗みなと, 山口健太郎, 原怜, 一瀬宏
    • 学会等名
      第31回日本プテリジン研究会
    • 関連する報告書
      2017 実績報告書
  • [学会発表] 黒質線条体系ドーパミンニューロンの制御機構と病態2017

    • 著者名/発表者名
      一瀬宏
    • 学会等名
      第28回マイクロダイアリシス研究会
    • 関連する報告書
      2017 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] A story of identification of the causative gene for Segawa’s disease.2017

    • 著者名/発表者名
      Hiroshi Ichinose
    • 学会等名
      14th Asian and Oceanian Congress of Child Neurology
    • 関連する報告書
      2017 実績報告書
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] Development of molecular tools for in vivo quantification of synaptic boutons.2017

    • 著者名/発表者名
      Satoshi Hara, Kousuke Horigome, Katsuya Miyajima, Hiroshi Ichinose
    • 学会等名
      International Syposium on Adaptive Circuit Shift 2017
    • 関連する報告書
      2017 実績報告書
    • 国際学会

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公開日: 2017-04-28   更新日: 2021-01-27  

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