リン酸化シグナルに基づいた報酬系神経回路の操作技術開発

• 研究領域: 行動適応を担う脳神経回路の機能シフト機構
• 研究課題/領域番号: 17H05561
• 研究種目: 新学術領域研究(研究領域提案型)
• 配分区分: 補助金
• 審査区分: 生物系
• 研究機関: 名古屋大学
• 研究代表者: 貝淵 弘三 名古屋大学, 医学系研究科, 教授 (00169377)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 17,420千円 (直接経費: 13,400千円、間接経費: 4,020千円); 2018年度: 8,840千円 (直接経費: 6,800千円、間接経費: 2,040千円); 2017年度: 8,580千円 (直接経費: 6,600千円、間接経費: 1,980千円)
• キーワード: 神経科学 / 神経化学 / 神経回路 / ドーパミン / アデノシン / リン酸化 / シグナル伝達 / ニューロモジュレーター

研究実績の概要

快情動行動が発現する際、ドーパミンがD1R-PKA-Rap1-MAPK経路を活性化させることで、側坐核のドーパミンD1受容体発現中型有棘神経細胞（D1R-MSN）が興奮性の低い状態から高い状態へとシフトし神経回路が作動し快情動行動が発現する（Nagai et al. 2016）。
これらの細胞内シグナル伝達機構の役割を分子レベルで観察・操作するために平成30年度は以下の研究を実施した。
1) グルタミン酸(NMDA)、アデノシン受容体作動薬でリン酸化されるリン酸化基質および変動するリン酸化部位を同定した。2) Rho-キナーゼのMYPT1のドッキング部位とドッキングモチーフを同定した。3) 側坐核におけるD1R-MSNおよびD2R-MSN特異的なドーパミンおよびアデノシンの作用機序を解明した。D1R-MSNからD2R-MSNへ、またはその逆への活性シフトが、主にドーパミン濃度の変化に依存するというモデルを提案した。D2受容体拮抗薬がアデノシンシグナルを増強して作用することを見出した(Zhang et al. Neurochem Int 2019)。4) MAPKによるKCNQ2のリン酸化部位に対して抗リン酸化抗体を作製した。D1R作動薬で刺激した線条体スライスにおいてKCNQ2のリン酸化が亢進し、このリン酸化亢進はMAPK阻害剤の処置で抑制された。5）KClやNMDAで刺激した線条体スライスにおいてShank3のリン酸化が亢進し、そのリン酸化の亢進はRho-キナーゼ阻害剤の処置により抑制された。また、Shank3のリン酸化により、Dlgap3, PSD95, 14-3-3, NMDARとの相互作用が増強されることを見出した。6)ドーパミンがD1R/PKA/MAPKシグナルを介して、Npas4などの転写因子をリン酸化し、報酬学習・記憶を制御することを明らかにした。

現在までの達成度 (段落)

平成30年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

平成30年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [国際共同研究] University of North Carolina(米国)
• [雑誌論文] In Vivo Identification of Protein Kinase Substrates by Kinase-Oriented Substrate Screening (KIOSS) (2019)
  • 著者名/発表者名: Nishioka Tomoki、Amano Mutsuki、Funahashi Yasuhiro、Tsuboi Daisuke、Yamahashi Yukie、Kaibuchi Kozo
  • 雑誌名: Current Protocols in Chemical Biology 巻: 11 号: 1
  • DOI: 10.1002/cpch.60
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Repetitive and compulsive-like behaviors lead to cognitive dysfunction in Disc1Δ2-3/Δ2-3 mice (2018)
  • 著者名/発表者名: Wulaer B, Nagai T, Sobue A, Itoh N, Kuroda K, Kaibuchi K, Nabeshima T, Yamada K
  • 雑誌名: Genes Brain Behav 巻: 印刷中 号: 8
  • DOI: 10.1111/gbb.12478
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Cell type-specific activation of mitogen-activated protein kinase in D1 receptor-expressing neurons of the nucleus accumbens potentiates stimulus-reward learning in mice (2018)
  • 著者名/発表者名: Bin Saifullah Md. Ali、Nagai Taku、Kuroda Keisuke、Wulaer Bolati、Nabeshima Toshitaka、Kaibuchi Kozo、Yamada Kiyofumi
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 8 号: 1 ページ: 14413-14413
  • DOI: 10.1038/s41598-018-32840-1
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Balance between dopamine and adenosine signals regulates the PKA/Rap1 pathway in striatal medium spiny neurons (2018)
  • 著者名/発表者名: Zhang XJ, Nagai T, Ahammad RU, Kuroda K, Nakamuta S, Nakano T, Yukinawa N, Funahashi Y, Yamahashi Y, Amano M, Yoshimoto J, Yamada K, and Kaibuchi K.
  • 雑誌名: Neurochemistry International 巻: 122 ページ: 8-18
  • DOI: 10.1016/j.neuint.2018.10.008
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Comprehensive analysis of kinase-oriented phospho-signalling pathways (2018)
  • 著者名/発表者名: Amano Mutsuki、Nishioka Tomoki、Tsuboi Daisuke、Kuroda Keisuke、Funahashi Yasuhiro、Yamahashi Yukie、Kaibuchi Kozo
  • 雑誌名: The Journal of Biochemistry 巻: 165 号: 4 ページ: 301-307
  • DOI: 10.1093/jb/mvy115
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Meis1 Coordinates Cerebellar Granule Cell Development by Regulating Pax6 Transcription, BMP Signaling and Atoh1 Degradation (2018)
  • 著者名/発表者名: Owa Tomoo、Taya Shinichiro、Miyashita Satoshi、Yamashita Mariko、Adachi Toma、Yamada Koyo、Yokoyama Miwa、Aida Shogo、Nishioka Tomoki、Inoue Yukiko U.、Goitsuka Ryo、Nakamura Takuro、Inoue Takayoshi、Kaibuchi Kozo、Hoshino Mikio
  • 雑誌名: The Journal of Neuroscience 巻: 38 号: 5 ページ: 1277-1294
  • DOI: 10.1523/jneurosci.1545-17.2017
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Targeting Tyro3 ameliorates a model of PGRN-mutant FTLD-TDP via tau-mediated synaptic pathology (2018)
  • 著者名/発表者名: Fujita Kyota、Chen Xigui、Homma Hidenori、Tagawa Kazuhiko、Amano Mutsuki、Saito Ayumu、Imoto Seiya、Akatsu Hiroyasu、Hashizume Yoshio、Kaibuchi Kozo、Miyano Satoru、Okazawa Hitoshi
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 9 号: 1 ページ: 433-433
  • DOI: 10.1038/s41467-018-02821-z
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Discovery of long-range inhibitory signaling to ensure single axon formation (2017)
  • 著者名/発表者名: Takano Tetsuya、Wu Mengya、Nakamuta Shinichi、Naoki Honda、Ishizawa Naruki、Namba Takashi、Watanabe Takashi、Xu Chundi、Hamaguchi Tomonari、Yura Yoshimitsu、Amano Mutsuki、Hahn Klaus M.、Kaibuchi Kozo
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 8 号: 1 ページ: 33-33
  • DOI: 10.1038/s41467-017-00044-2
  • NAID: 120006325188
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Daple Coordinates Planar Polarized Microtubule Dynamics in Ependymal Cells and Contributes to Hydrocephalus (2017)
  • 著者名/発表者名: Maki Takagishi, Masato Sawada, Shinya Ohata, Naoya Asai, Atsushi Enomoto, Kunihiko Takahashi, Liang Weng, Kaori Ushida, Hosne Ara, Shigeyuki Matsui, Kozo Kaibuchi,3Kazunobu Sawamoto, and Masahide Takahashi.
  • 雑誌名: Cell Reports 巻: 20 号: 4 ページ: 960-972
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2017.06.089
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Valocin-containing protein (VCP) is a novel IQ motif containing GTPase activating protein 1 (IQGAP1) interacting protein. (2017)
  • 著者名/発表者名: Itoh, N., Nagai, T,, Watanabe, T., Taki, K., Nabeshima, N., Kaibuchi, K., Yamada, K.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun. 巻: 493 号: 4 ページ: 1384-1389
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2017.09.159
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Novel dopamine receptor signaling in the striatum and its functional implications. (2018)
  • 著者名/発表者名: Kozo Kaibuchi
  • 学会等名: 18th World Congress of Basic and Clinical Pharmacology
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] A new database for kinase-oriented phospho-proteomics: KANPHOS. (2018)
  • 著者名/発表者名: Kozo Kaibuchi
  • 学会等名: 18th World Congress of Basic and Clinical Pharmacology
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] ドパミン神経伝達により引き起こされる神経興奮と報酬関連行動の細胞内シグナル (2017)
  • 著者名/発表者名: 永井 拓 黒田 啓介 貝淵 弘三
  • 学会等名: 第40回日本神経科学大会
• [備考] 名古屋大学大学院医学系研究科 神経情報薬理学講座HP
  • URL: https://www.med.nagoya-u.ac.jp/Yakuri/index.htm