嗅内皮質-海馬歯状回シナプス機能不全による空間弁別障害と適応的代償機構の解析

• 研究領域: 行動適応を担う脳神経回路の機能シフト機構
• 研究課題/領域番号: 17H05564
• 研究種目: 新学術領域研究(研究領域提案型)
• 配分区分: 補助金
• 審査区分: 生物系
• 研究機関: 名古屋大学
• 研究代表者: 木下 専 名古屋大学, 理学研究科, 教授 (30273460)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 7,020千円 (直接経費: 5,400千円、間接経費: 1,620千円); 2018年度: 3,510千円 (直接経費: 2,700千円、間接経費: 810千円); 2017年度: 3,510千円 (直接経費: 2,700千円、間接経費: 810千円)
• キーワード: シナプス / スパイン / 長期増強 / 空間文脈 / 長期記憶 / 滑面小胞体 / 電子顕微鏡 / 空間弁別障害 / 海馬歯状回 / グルタミン酸作動性シナプス / 遺伝子改変マウス / セプチン / 細胞骨格 / 海馬 / 認知 / 空間弁別 / 嗅内皮質

研究実績の概要

セプチン細胞骨格系を構成するサブユニットSEPT1-14のうち、SEPT3は脳特異的かつニューロン選択的に発現するが、生理機能は不明である。Sept3欠損マウスは空間文脈課題で長期記憶障害を呈する。責任領域(海馬歯状回；DG)の主要ニューロン(顆粒細胞)の樹状突起棘(スパイン)の体積は正常であるが滑面小胞体(ER)含有率が少なく、この異常は初代培養顆粒細胞のSEPT3枯渇によって再現された。スパイン内ERの役割として、Ca2+シグナル伝達や膜輸送を介してシナプス伝達ないし長期増強への寄与が推測されている。Sept3欠損マウスでER含有スパインが減少するメカニズムとして、①顆粒細胞のER生合成の減少、②スパインへの侵入率の減少・退出率の増加、が考えられる。本研究では、①の検証を目的として、透過型電子顕微鏡連続切片像3次元再構築法(serial section Transmission Electron Microscopy; ssTEM法)により、野生型およびSept3欠損マウスの樹状突起内ER体積を比較した。その結果、Sept3欠損マウスの長期記憶障害の責任領域であるDG領域において、ER含有スパインの割合が有意に低いことを再確認した。一方、樹状突起基幹部内のER体積、基部にER集積部を持つスパインの割合には野生型との間に有意差を認めなかったことから、上記①(ER生合成ないし樹状突起基幹部内のERネットワーク減少に起因する可能性)は否定された。樹状突起基幹部内で局所的に形成されるER集積部の生理機能は不明である。本研究で、スパイン基部におけるER集積とスパイン内ERに強い関連を認めたことから「ER集積部は、スパイン内へのER侵入を効率化する足場としてシナプス入力依存的に形成される」いう新たな仮説を立てた。

現在までの達成度 (段落)

平成30年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

平成30年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] CDC42EP4, a perisynaptic scaffold protein in Bergmann glia, is required for glutamatergic tripartite synapse configuration. (2018)
  • 著者名/発表者名: Ageta-Ishihara N, Konno K, Yamazaki M, Abe M, Sakimura K, Watanabe M, Kinoshita M.
  • 雑誌名: Neurochem Int 巻: S0197-0186 号: 17 ページ: 30442-4
  • DOI: 10.1016/j.neuint.2018.01.003
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Septin-dependent remodeling of cortical microtubule drives cell reshaping during epithelial wound healing (2018)
  • 著者名/発表者名: Asako Shindo, Anastasia Audrey, Maki Takagishi, Masahide Takahashi, John Wallingford, and Makoto Kinoshita
  • 雑誌名: Journal of Cell Science 巻: 131 号: 12 ページ: 1-13
  • DOI: 10.1242/jcs.212647
  • NAID: 120006545911
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] UBL3 modification influences protein sorting to small extracellular vesicles. (2018)
  • 著者名/発表者名: Ageta H, Ageta-Ishihara N, Hitachi K, Karayel O, Onouchi T, Yamaguchi H, Kahyo T, Hatanaka K, Ikegami K, Yoshioka Y, Nakamura K, Kosaka N, Nakatani M, Uezumi A, Ide T, Tsutsumi Y, Sugimura H, Kinoshita M, Ochiya T, Mann M, Setou M, Tsuchida K.
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 9 号: 1 ページ: 3936-3936
  • DOI: 10.1038/s41467-018-06197-y
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] Septin-dependent entry of smooth endoplasmic reticulum into dendritic spines as a synaptic basis of persistent memory. (2019)
  • 著者名/発表者名: Kinoshita M
  • 学会等名: The 16th International Membrane Research Forum. Okinawa (Japan).
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] An activity-regulated septin subunit SEPT3 is required for the entry of sER into dendritic spines and spatial discrimination. (2018)
  • 著者名/発表者名: Ageta-Ishihara N, Fukazawa Y, Takao K, Miyakawa T, Bito H, Inokuchi K, Kinoshita M.
  • 学会等名: Gordon Research Conference “Cell Biology of the Neuron”. Waterville Valley, NH (USA).
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] “Dynamics and significance of subcellular distribution and turnover of crucial molecules in the spine.” (2018)
  • 著者名/発表者名: A postsynaptic dysregulation in hippocampal granule cells that underlies spatial discrimination defect. Ageta-Ishihara N, Fukazawa Y, Takao K, Miyakawa T, Bito H, Inokuchi K, Kinoshita M.
  • 学会等名: The Joint Congress of the 40th Annual Meeting of Japanese Society of Biological Psychiatry and the 61st Annual Meeting of the Japanese Society for Neurochemistry.
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Unexpected motor and histopathological phenotype found in cerebellum-selective Sept7 knockout mice. (2018)
  • 著者名/発表者名: Kinoshita M
  • 学会等名: The 8th Brain Research Institute International Symposium“Innovative progress of neuroscientific research through the use of advanced animal models”
  • 国際学会
• [学会発表] A septin-mediated synaptic regulation required for spatial discrimination. (2017)
  • 著者名/発表者名: Kinoshita M
  • 学会等名: Gordon Research Conference “Excitatory Synapses & Brain Function”
  • 国際学会
• [学会発表] Entorhinal cortex-hippocampal dentate gyrus synapse anomaly underlying spatial discrimination defects in Sept3-null mice. (2017)
  • 著者名/発表者名: Kinoshita M
  • 学会等名: International Symposium on Adaptive Circuit Shift 2017 “Integrative Neural Network Linking Multiple Brain Areas for Behavioral Adaptation”
  • 国際学会
• [図書] DOJIN BIOSCIENCE SERIES 28脳神経化学 脳はいま化学の言葉でどこまで語れるか (2018)
  • 著者名/発表者名: 木下 専（森泰生、尾藤晴彦編）
  • 総ページ数: 368
  • 出版者: 化学同人
  • ISBN: 4759817263