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脳梗塞モデルマウスを用いた病態時における適応回路シフトの機構解明

公募研究

研究領域行動適応を担う脳神経回路の機能シフト機構
研究課題/領域番号 17H05577
研究種目

新学術領域研究(研究領域提案型)

配分区分補助金
審査区分 生物系
研究機関大阪大学 (2018)
奈良県立医科大学 (2017)

研究代表者

坪井 昭夫  大阪大学, 生命機能研究科, 特任教授 (20163868)

研究期間 (年度) 2017-04-01 – 2019-03-31
研究課題ステータス 完了 (2018年度)
配分額 *注記
7,020千円 (直接経費: 5,400千円、間接経費: 1,620千円)
2018年度: 3,510千円 (直接経費: 2,700千円、間接経費: 810千円)
2017年度: 3,510千円 (直接経費: 2,700千円、間接経費: 810千円)
キーワード神経科学 / 脳・神経 / 脳神経疾患 / 再生医学 / 成体神経新生 / 脳梗塞モデルマウス / ニューロン細胞死 / 神経回路形成 / 脳・神経系
研究実績の概要

脳血管疾患は、本邦死因の4位となる発生頻度の高い疾患である。しかしながら、脳血管疾患の多くを占める脳梗塞により、脳が大きく損傷した場合、失われたニューロンの機能を補填するのに有効な治療法は未だに確立されていない。脳血管疾患は認知症と並び、本邦で要介護者を生む最大の要因となっている。従って、「脳梗塞により破綻した脳の機能をいかにして再構築し、修復するのか?」は、超高齢化社会において重要な問題である。脳梗塞が起こると、梗塞巣の中心ではニューロンの多くが死滅する。一方、梗塞巣の周辺はニューロンが生死の境にある領域と考えられており、臨床医学的には、梗塞巣の周辺での細胞死を抑えることが、予後を改善するのに極めて重要である。

申請者らは、脳梗塞後の神経細胞でのシナプスの再構築の過程を理解するために、梗塞巣の周囲で発現が変動する遺伝子の同定が必須であると考えた。そこで脳梗塞モデルマウスを用いて、手術2時間後に発現が変化する遺伝子を網羅的に探索した。変化する遺伝子リストのトップにある転写因子Npas4は、虚血部位を囲むように速やかに誘導され、ニューロンの生存を促進することを見出した。興味深いことに、Npas4は健常脳では、神経活動により発現が誘導され、シナプス形成を促進することを、申請者ら(Cell Reports, 8, 843, 2014)やMichael Greenberg博士ら(Cell, 157,1261, 2014)が明らかにしていた。そこで本研究では、健常脳から梗塞脳への適応回路シフトにおける転写因子Npas4の動作機構を明らかにすると同時に、その下流遺伝子を新たに同定した。

従って本研究は、高次脳機能障害の病態や脳損傷後に起こる機能代償のメカニズムについて、神経回路レベルでの理解に結び付き、疾患の病態を改善・回復させるための科学的エビデンスに基づいた合理的な治療法の開発につながると期待できる。

現在までの達成度 (段落)

平成30年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

平成30年度が最終年度であるため、記入しない。

報告書

(2件)
  • 2018 実績報告書
  • 2017 実績報告書
  • 研究成果

    (15件)

すべて 2019 2018 2017 その他

すべて 雑誌論文 (2件) (うち国際共著 1件、 査読あり 1件、 オープンアクセス 1件) 学会発表 (11件) (うち国際学会 5件、 招待講演 3件) 備考 (2件)

  • [雑誌論文] 内在性の神経回路再編機構の理解に基づく革新的な脳梗塞治療法の開発2019

    • 著者名/発表者名
      坪井 昭夫、高橋 弘雄
    • 雑誌名

      Medical Science Digest

      巻: 45 ページ: 152-154

    • 関連する報告書
      2018 実績報告書
  • [雑誌論文] The functional role of olfactory bulb granule cell subtypes derived from embryonic and postnatal neurogenesis.2018

    • 著者名/発表者名
      Takahashi H, Yoshihara S and Tsuboi A.
    • 雑誌名

      Frontiers in Molecular Neuroscience

      巻: 11

    • DOI

      10.3389/fnmol.2018.00229

    • 関連する報告書
      2018 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [学会発表] Neural activity-dependent transcription factor Npas4 plays a crucial role in neuronal survival after ischemic stroke2019

    • 著者名/発表者名
      坪井 昭夫
    • 学会等名
      第15回成体脳ニューロン新生懇談会
    • 関連する報告書
      2018 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] Transcription factor Npas4 regulates neural function in the normal and disease brain2018

    • 著者名/発表者名
      Takahashi H, Asahina R, Fujioka M, Tsuboi A
    • 学会等名
      第61回日本神経化学会大会
    • 関連する報告書
      2018 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] Neural activity-dependent transcription factor Npas4 plays a crucial role in neuronal survival after ischemic stroke2018

    • 著者名/発表者名
      Takahashi H, Asahina R, Fujioka M, Tsuboi A
    • 学会等名
      第41回日本神経科学会大会
    • 関連する報告書
      2018 実績報告書
  • [学会発表] Neural activity-dependent transcription factor Npas4 plays a crucial role in neuronal survival after ischemic stroke2018

    • 著者名/発表者名
      Tsuboi A, Asahina R, Fujioka M, Takahashi H.
    • 学会等名
      Gordon Research Conference on Molecular and Cellular Neurobiology
    • 関連する報告書
      2018 実績報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] Neural activity-dependent transcription factor Npas4 plays a crucial role in neuronal survival after ischemic stroke2018

    • 著者名/発表者名
      Tsuboi A, Asahina R, Fujioka M, Takahashi H
    • 学会等名
      22nd Biennial Meeting of the International Society for Developmental Neuroscience (ISDN 2018)
    • 関連する報告書
      2018 実績報告書
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] Neural activity-dependent transcription factor Npas4 plays a crucial role in neuronal survival after ischemic stroke2018

    • 著者名/発表者名
      Takahashi H, Asahina R, Fujioka M, Tsuboi A
    • 学会等名
      The 22nd Biennial Meeting of the International Society of Developmental Neuroscience
    • 関連する報告書
      2017 実績報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] Neural activity-dependent transcription factor Npas4 plays a crucial role in neuronal survival after ischemic stroke2018

    • 著者名/発表者名
      Takahashi H, Asahina R, Yoshihara S and Tsuboi A
    • 学会等名
      Keystone Symposia: State of the Brain - Genetic Dissection of Brain Circuits and Behavior in Health and Disease
    • 関連する報告書
      2017 実績報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] Neural activity-dependent transcription factor Npas4 plays a crucial role in neuronal protection and survival after ischemic stroke2017

    • 著者名/発表者名
      Tsuboi A, Asahina R, Yoshihara S, Fujioka M and Takahashi H
    • 学会等名
      Cortical Development Conference: Neural Stem Cells to Neural Circuits
    • 関連する報告書
      2017 実績報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] Neural activity-dependent transcription factor Npas4 is required for neuroprotection and survival after stroke2017

    • 著者名/発表者名
      Takahashi H, Asahina R, Yoshihara S and Tsuboi A
    • 学会等名
      第40回日本分子生物学会大会
    • 関連する報告書
      2017 実績報告書
  • [学会発表] Neural activity-dependent transcription factor Npas4 is required for neuroprotection and survival after stroke2017

    • 著者名/発表者名
      Takahashi H, Asahina R, Yoshihara S, Fujioka M and Tsuboi A
    • 学会等名
      第40回日本神経科学会大会
    • 関連する報告書
      2017 実績報告書
  • [学会発表] Oncofetal trophoblast glycoprotein 5T4 is involved in the maintenance of mouse taste bud cells2017

    • 著者名/発表者名
      高橋弘雄、高橋佑佳、桐田忠昭、坪井昭夫
    • 学会等名
      第51回日本味と匂学会大会
    • 関連する報告書
      2017 実績報告書
  • [備考] 奈良県立医科大学 脳神経システム医科学HP

    • URL

      http://www.naramed-u.ac.jp/~amrc-lab1/

    • 関連する報告書
      2018 実績報告書
  • [備考] 脳神経システム医科学HP

    • URL

      http://www.naramed-u.ac.jp/~amrc-lab1/

    • 関連する報告書
      2017 実績報告書

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公開日: 2017-04-28   更新日: 2021-01-27  

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