新規睡眠制御遺伝子SIK3による視索前野を介した本能行動制御機構の解明

• 研究領域: 行動適応を担う脳神経回路の機能シフト機構
• 研究課題/領域番号: 17H05583
• 研究種目: 新学術領域研究(研究領域提案型)
• 配分区分: 補助金
• 審査区分: 生物系
• 研究機関: 東邦大学
• 研究代表者: 船戸 弘正 東邦大学, 医学部, 教授 (90363118)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 7,020千円 (直接経費: 5,400千円、間接経費: 1,620千円); 2018年度: 3,510千円 (直接経費: 2,700千円、間接経費: 810千円); 2017年度: 3,510千円 (直接経費: 2,700千円、間接経費: 810千円)
• キーワード: 睡眠覚醒 / 細胞内シグナル伝達系 / 視索前野 / 本能行動

研究実績の概要

研究代表者らが新規睡眠制御分子として同定したリン酸化酵素SIK3は、脳に広範囲に発現しており、睡眠覚醒以外の行動制御にも重要な働きをしていると考えられる。実際に、SIK3の変異を持つマウスは睡眠覚醒異常に加えて、養育・攻撃行動の減弱やうつ・不安行動の亢進など多面的な行動異常を示す。本研究では、SIK3変異マウスを用いて、睡眠・覚醒、うつ・不安、養育・攻撃行動を制御する神経回路の理解を深めることを目指しており、特に養育行動、本能行動、睡眠覚醒等に重要であることが示されている視索前野に焦点をあてている。
SIK3変異マウスを用いた本能行動の検討を行った。養育行動については、ケージ内に非血縁幼若マウスを導入して行動を評価した。性行動試験は、性ホルモン処理を行った異性の個体を暗期に被験マウスケージに導入し、CCDカメラからマウス行動を記録し、マウントやイントロミッションの回数および潜時を計測した。攻撃行動の評価として、1週間以上雄マウスを個飼いにした後、別の雄マウスを導入するレジデントーイントルーダーテストを行った。不安行動課題として、高架式十字迷路、明暗箱試験およびオープンフィールド試験を行った。SIK3リン酸化酵素変異による本能行動制御に関与する神経細胞集団の同定のために、内側視索前野を含め視床下部の複数領域を標的に、Vglut2陽性ニューロンや、Vgat陽性ニューロンのみにSIK3遺伝子発現を変化させた。具体的には、Vglut2-CreマウスおよびVgat-Creマウスを麻酔下に定位脳固定装置を用いて、Cre依存的に蛋白を発現するAAVベクターを視索前野、腹内側核、背内側核、外側野へ局所投与し、部位特異的細胞種特異的に野生型および変異型SIK3を発現させた。同定した回路についてはさらに検討を継続して、本能行動制御および雌雄差について明らかにする。

現在までの達成度 (段落)

平成30年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

平成30年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] A single phosphorylation site of SIK3 regulates daily sleep amounts and sleep need in mice (2018)
  • 著者名/発表者名: Honda Takato、Fujiyama Tomoyuki、Miyoshi Chika、Ikkyu Aya、Hotta-Hirashima Noriko、Kanno Satomi、Mizuno Seiya、Sugiyama Fumihiro、Takahashi Satoru、Funato Hiromasa、Yanagisawa Masashi
  • 雑誌名: Proceedings of the National Academy of Sciences 巻: 115 号: 41 ページ: 10458-10463
  • DOI: 10.1073/pnas.1810823115
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Ablation of Central Serotonergic Neurons Decreased REM Sleep and Attenuated Arousal Response (2018)
  • 著者名/発表者名: Iwasaki Kanako、Komiya Haruna、Kakizaki Miyo、Miyoshi Chika、Abe Manabu、Sakimura Kenji、Funato Hiromasa、Yanagisawa Masashi
  • 雑誌名: Frontiers in Neuroscience 巻: 12 ページ: 535-535
  • DOI: 10.3389/fnins.2018.00535
  • NAID: 120007133025
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Mechanisms of sleep deprivation-induced hepatic steatosis and insulin resistance in mice (2018)
  • 著者名/発表者名: Shigiyama F, Kumashiro N, Tsuneoka Y, Igarashi H, Yoshikawa F, Kakehi S, Funato H, Hirose T
  • 雑誌名: Am J Physiol Endocrinol Metab 巻: 315 号: 5 ページ: E848-E858
  • DOI: 10.1152/ajpendo.00072.2018
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Corticotropin-Releasing Factor Receptor 1 in the Anterior Cingulate Cortex Mediates Maternal Absence-Induced Attenuation of Transport Response in Mouse Pups (2018)
  • 著者名/発表者名: Yoshida Sachine、Ohnishi Ryuko、Tsuneoka Yousuke、Yamamoto-Mimura Yuka、Muramatsu Reiko、Kato Tadafumi、Funato Hiromasa、Kuroda Kumi O.
  • 雑誌名: Frontiers in Cellular Neuroscience 巻: 12 ページ: 1-14
  • DOI: 10.3389/fncel.2018.00204
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Forebrain Ptf1a Is Required for Sexual Differentiation of the Brain (2018)
  • 著者名/発表者名: Fujiyama Tomoyuki、Miyashita Satoshi、Tsuneoka Yousuke、Kanemaru Kazumasa、Kakizaki Miyo、Kanno Satomi、Ishikawa Yukiko、Yamashita Mariko、Owa Tomoo、Nagaoka Mai、Kawaguchi Yoshiya、Yanagawa Yuchio、Magnuson Mark A.、Muratani Masafumi、Shibuya Akira、Nabeshima Yo-ichi、Yanagisawa Masashi、Funato Hiromasa、Hoshino Mikio
  • 雑誌名: Cell Reports 巻: 24 号: 1 ページ: 79-94
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2018.06.010
  • NAID: 120006491717
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Quantitative phosphoproteomic analysis of the molecular substrates of sleep need (2018)
  • 著者名/発表者名: Z. Wang, J. Ma, C. Miyoshi, Y. Li, M Sato, Y. Ogawa, T. Lou, C. Ma, X. Gao, C. Lee, T. Fujiyama, X. Yang, S. Zhou, N. Hotta-Hirashima, D. Klewe-Nebenus, A. Ikkyu, M. Kakizaki, S. Kanno, L. Cao, S. Takahashi, J. Peng, Y. Yu, H. Funato, M. Yanagisawa, Q. Liu
  • 雑誌名: Nature 巻: 558 号: 7710 ページ: 435-439
  • DOI: 10.1038/s41586-018-0218-8
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Large-scale forward genetics screening identifies Trpa1 as a chemosensor for predator odor-evoked innate fear behaviors (2018)
  • 著者名/発表者名: Wang, Y., Cao, L., Lee, C-Y., Matsuo, M., Wu, K., Asher, G., Saitoh, T., Klewe-Nebenius, D., Wang, L., Soya, S., Hasegawa, E., Cherasse, Y., Miyoshi,C., Irukayama, Y., Wang, Z., Sakurai, K., Funato, H., Sakurai, T., Yanagisawa, M., Nagase, H., Kobayakawa, R., Kobayakawa, K., Beutler, B., Liu, Q
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 9 号: 1 ページ: 2041-2041
  • DOI: 10.1038/s41467-018-04324-3
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Immunolocalization of muscarinic M1 receptor in the rat medial prefrontal cortex (2018)
  • 著者名/発表者名: Oda Satoko、Tsuneoka Yousuke、Yoshida Sachine、Adachi-Akahane Satomi、Ito Masanori、Kuroda Masaru、Funato Hiromasa
  • 雑誌名: Journal of Comparative Neurology 巻: 526 号: 8 ページ: 1329-1350
  • DOI: 10.1002/cne.24409
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Quantitative phosphoproteomic analysis of the molecular substrates of sleep need (2018)
  • 著者名/発表者名: Wang Z, Ma J, Miyoshi, Tomoyuki Fujiyama, Xiaojie Yang, Shuang Zhou, Noriko Hotta-Hirashima, Daniela Klewe-Nebenius, Aya Ikkyu, Miyo Kakizaki, Satomi Kanno, Liqin Cao, Satoru Takahashi, Junmin Peng, Yonghao Yu, Hiromasa Funato*, Masashi Yanagisawa*, Qinghua Liu* et al
  • 雑誌名: Nature 巻: 印刷中
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Large-scale forward genetics screening identifies Trpa1 as a chemosensor for predator odor-evoked innate fear behaviors (2018)
  • 著者名/発表者名: Wang Y, Cao L, Chia-Ying Lee, Daniela Klewe-Nebenius, Li Wang, Shingo Soya, Emi Hasegawa, Jiamin Zhou, Julian P. Meeks, Laurent Gautron, Zhiqiang Wang, Katsuyasu Sakurai, Hiromasa Funato, Takeshi Sakurai, Masashi Yanagisawa, Hiroshi Nagase, Reiko Kobayakawa, Ko Kobayakawa*, Bruce Beutler*, Qinghua Liu* et al
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 印刷中
  • NAID: 120007134033
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Sleep/Wake Behaviors in Mice During Pregnancy and Pregnancy-Associated Hypertensive Mice (2017)
  • 著者名/発表者名: Komiya Haruna、Miyoshi Chika、Iwasaki Kanako、Hotta-Hirashima Noriko、Ikkyu Aya、Kanno Satomi、Honda Takato、Gosho Masahiko、Hamada Hiromi、Satoh Toyomi、Fukamizu Akiyoshi、Funato Hiromasa、Yanagisawa Masashi
  • 雑誌名: Sleep 巻: 41 号: 3 ページ: 1-1
  • DOI: 10.1093/sleep/zsx209
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Neurotransmitters and neuropeptides in gonadal steroid receptor-expressing cells in medial preoptic area subregions of the male mouse (2017)
  • 著者名/発表者名: Yousuke Tsuneoka, Sachine Yoshida, Kenkichi Takase, Satoko Oda, Masaru Kuroda, Hiromasa Funato
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 7 号: 1 ページ: 1-16
  • DOI: 10.1038/s41598-017-10213-4
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] Altered sleep/wakefulness behavior and phosphoproteomics in Sik3 mutant mice (2018)
  • 著者名/発表者名: Hiromasa Funato
  • 学会等名: 第４１回日本分子生物学会年会
• [学会発表] Forward genetic research on sleep using mice (2018)
  • 著者名/発表者名: Hiromasa Funato
  • 学会等名: 第４１回日本神経科学大会
• [学会発表] マウスを用いたフォワード・ジェネティクス研究による新規睡眠制御分子同定 (2018)
  • 著者名/発表者名: 船戸弘正
  • 学会等名: 第91回日本内分泌学会学術総会
  • 招待講演
• [学会発表] 視索前野の性差とその発生 (2018)
  • 著者名/発表者名: 船戸弘正
  • 学会等名: 第123回日本解剖学会総会・全国学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] Forward genetic analysis of sleep in mice (2018)
  • 著者名/発表者名: Hiromasa Funato
  • 学会等名: Gordon Research Conference "Sleep Regulation and Function",
  • 国際学会
• [学会発表] Forward genetic analysis of sleep in mice (2018)
  • 著者名/発表者名: Hiromasa Funato, Masashi Yanagisawa
  • 学会等名: Keystone symposia "State of the Brain"
  • 国際学会
• [学会発表] マウスを用いた睡眠のフォワード・ジェネティクス研究 (2017)
  • 著者名/発表者名: 船戸弘正
  • 学会等名: 第24回日本時間生物学会学術大会
  • 招待講演
• [学会発表] 眠りの謎に挑む－睡眠科学の最前線 (2017)
  • 著者名/発表者名: 船戸弘正
  • 学会等名: 第39回茨城医学会総会
  • 招待講演
• [備考] 東邦大学医学部解剖学講座
  • URL: http://toho-funatolab.jp/
• [備考] 筑波大学IIIS
  • URL: http://sleepymouse.jp/