先天的と後天的な恐怖と食欲情動の統合処理メカニズムの解明

• 研究領域: 行動適応を担う脳神経回路の機能シフト機構
• 研究課題/領域番号: 17H05586
• 研究種目: 新学術領域研究(研究領域提案型)
• 配分区分: 補助金
• 審査区分: 生物系
• 研究機関: 関西医科大学
• 研究代表者: 小早川 令子 関西医科大学, 医学部, 教授 (40372411)
• 研究期間 (年度): 2017-06-30 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 18,850千円 (直接経費: 14,500千円、間接経費: 4,350千円); 2018年度: 9,490千円 (直接経費: 7,300千円、間接経費: 2,190千円); 2017年度: 9,360千円 (直接経費: 7,200千円、間接経費: 2,160千円)
• キーワード: 情動 / 先天的恐怖 / 嗅覚 / 先天的行動 / 後天的行動 / 恐怖 / 食欲 / 扁桃体中心核

研究実績の概要

匂いに対する恐怖行動は先天的と後天的なメカニズムにより制御される。私たちは、両者の情報は鼻腔内の異なる領域から始まる経路を介して脳へ分離して伝達された後に、恐怖中枢である扁桃体の亜核である中心核のセロトニン２A受容体陽性(CeA-Htr2A+)細胞において拮抗的に統合され、その結果、先天的恐怖が後天的恐怖行動に優先されるという階層性の存在を解明した。さらに、人工匂い分子ライブラリーを用いて最適化することにより、極めて強力な先天的恐怖情動を誘発する匂い分子群であるチアゾリン類恐怖臭(Thiazoline-related fear odors: tFOs)を開発した。嗅覚刺激に対する恐怖行動は嗅覚受容体遺伝子により制御されると考えられてきた。これに対して、私たちはフォワードジェネティクススクリーニングにより恐怖情報の入力を統合制御する遺伝子としてTRPA1を同定した。空腹マウスに対して餌とtFOによる先天的恐怖刺激を同時に与えると恐怖行動が優先され摂食行動が抑制された。この効果は後天的な恐怖刺激では誘導されない。TFO刺激は後天的な恐怖刺激とは異なり、CeA-Htr2A+の神経活動を抑制させ、その結果、摂食行動が抑制されると考えられた。一方、tFO刺激は代謝や体温の低下を含む多様な抑制的生理応答を誘導することは判明した。先天的恐怖刺激は危機応答性の代謝抑制モード誘導することで、摂食行動の抑制と生存を両立させると推定された。CeA-Htr2A+細胞の人為的な不活性化は、tFOが誘導する先天的恐怖行動を亢進するが、生理応答に関しては明確な影響を与えなかった。一方で、Trpa1遺伝子のノックアウトマウスでは恐怖行動に加え生理応答も抑制された。このことは感覚神経で統一的に入力された恐怖情報が扁桃体に至る以前の段階で複数のサブシステムにより分離して処理される可能性を示唆する。

現在までの達成度 (段落)

平成30年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

平成30年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Large-scale forward genetics screening identifies Trpa1 as a chemosensor for predator odor-evoked innate fear behaviors (2018)
  • 著者名/発表者名: Wang, Y., Cao, L., Lee, C-Y., Matsuo, M., Wu, K., Asher, G., Saitoh, T., Klewe-Nebenius, D., Wang, L., Soya, S., Hasegawa, E., Cherasse, Y., Miyoshi,C., Irukayama, Y., Wang, Z., Sakurai, K., Funato, H., Sakurai, T., Yanagisawa, M., Nagase, H., Kobayakawa, R., Kobayakawa, K., Beutler, B., Liu, Q
  • 雑誌名: Nat Comm 巻: 9 ページ: 1-15
  • DOI: 10.1038/s41467-018-04324-3
  • NAID: 120007134033
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] Sensory representations and integrational processing for innate versus learned olfacoty behaviors and beyond. (2018)
  • 著者名/発表者名: Reiko Kobayakawa
  • 学会等名: 第４１回日本神経科学大会
  • 国際学会
• [学会発表] Htr2a-expressing cells in the central amygdala control the hierarchy between innate and learned fear. (2017)
  • 著者名/発表者名: Reiko Kobayakawa.
  • 学会等名: 第40回日本神経科学大会
  • 国際学会