心肥大・心不全に関わる長鎖非コードRNAの機能解析

• 研究領域: ノンコーディングRNAネオタクソノミ
• 研究課題/領域番号: 17H05599
• 研究種目: 新学術領域研究(研究領域提案型)
• 配分区分: 補助金
• 審査区分: 生物系
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 尾野 亘 京都大学, 医学研究科, 准教授 (00359275)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 8,060千円 (直接経費: 6,200千円、間接経費: 1,860千円); 2018年度: 4,030千円 (直接経費: 3,100千円、間接経費: 930千円); 2017年度: 4,030千円 (直接経費: 3,100千円、間接経費: 930千円)
• キーワード: 心肥大 / 心不全 / 非コードRNA / long non-coding RNA

研究実績の概要

非コードRNAの多くを占める長鎖非コードRNA (lncRNA)に関しては、心不全において多くのlncRNA発現が変化することは知られているものの、個々の機能は未知である。我々は、心肥大、心不全をきたしたマウス心臓で有意に上昇する長鎖非コードRNAを網羅的に解析し、その機能を検討することとした。まず、マウス大動脈縮窄モデルを作成し、心肥大、心不全心で高発現していたlong intergenic non-coding RNA（lincRNA）を同定し、lincRNA-Hypertrophy1-10と名づけた。中でも、lincRNA-hypertrophy5は、心筋と骨格筋に特異的に発現するlincRNAである。 まず、RACE法にてこの全長を明らかにした。次にこの欠損マウスを作製したところ、野生型マウスに比較して心臓が小さく、また心臓に圧負荷をかけると代償できずに心不全を呈した。ビオチン化lincRNA-hypertrophy5と肥大心より抽出した核タンパクを結合させ、回収したタンパク質を質量分析で解析したところ、最も特異的に結合するタンパク質は、PURalphaというDNA/RNA結合タンパク質であった。lincRNA-hypertrophy5欠損マウスにおいては、PURalphaが過剰に働くことがミオシン重鎖蛋白の減少と線維芽細胞の減少、さらに心筋細胞の縮小につながることが明らかとなった。さらにヒト心筋生検組織におけるlincRNA-hypertrophy5発現を確認したところ、心機能の悪化とともに発現が減少しており、lincRNA-hypertrophy5発現が心機能を保持している可能性が示唆された。

現在までの達成度 (段落)

平成30年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

平成30年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] MiR-33a is a therapeutic target in SPG4-related hereditary spastic paraplegia human neurons (2019)
  • 著者名/発表者名: Nakazeki F、Tsuge I、Horie T、Imamura K、Tsukita K、Hotta A、Baba O、Kuwabara Y、Nishino T、Nakao T、Nishiga M、Nishi H、Nakashima Y、Ide Y、Koyama S、Kimura M、Tsuji S、Naitoh M、Suzuki S、Izumi Y、Kawarai T、Kaji R、Kimura T、Inoue H、Ono K
  • 雑誌名: Clinical Science 巻: 133 号: 4 ページ: 583-595
  • DOI: 10.1042/cs20180980
  • NAID: 120006937614
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Hepatokine α1-Microglobulin Signaling Exacerbates Inflammation and Disturbs Fibrotic Repair in Mouse Myocardial Infarction (2018)
  • 著者名/発表者名: Hakuno Daihiko、Kimura Masahiro、Ito Shinji、Satoh Junko、Nakashima Yasuhiro、Horie Takahiro、Kuwabara Yasuhide、Nishiga Masataka、Ide Yuya、Baba Osamu、Nishi Hitoo、Nakao Tetsushi、Nishino Tomohiro、Nakazeki Fumiko、Koyama Satoshi、Hanada Ritsuko、Randolph Ruiz R.、Endo Jin、Kimura Takeshi、Ono Koh
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 8 号: 1 ページ: 1-17
  • DOI: 10.1038/s41598-018-35194-w
  • NAID: 120006645320
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] SREBF1/MicroRNA-33b Axis Exhibits Potent Effect on Unstable Atherosclerotic Plaque Formation In Vivo (2018)
  • 著者名/発表者名: Nishino T、Horie T、Baba O、Sowa N、Hanada R、Kuwabara Y、Nakao T、Nishiga M、Nishi H、Nakashima Y、Nakazeki F、Ide Y、Koyama S、Kimura M、Nagata M、Yoshida K、Takagi Y、Nakamura T、Hasegawa K、Miyamoto S、Kimura T、Ono K.
  • 雑誌名: Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology 巻: 38 号: 10 ページ: 2460-2473
  • DOI: 10.1161/atvbaha.118.311409
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Circulating markers of collagen types I, III, and IV in patients with dilated cardiomyopathy: relationships with myocardial collagen expression (2018)
  • 著者名/発表者名: Nagao Kazuya、Inada Tsukasa、Tamura Akinori、Kajitani Kenji、Shimamura Kiyotaka、Yukawa Hiroshi、Aida Kenji、Sowa Naoya、Nishiga Masataka、Horie Takahiro、Makita Toshinori、Ono Koh、Tanaka Masaru
  • 雑誌名: ESC Heart Failure 巻: 5 号: 6 ページ: 1044-1051
  • DOI: 10.1002/ehf2.12360
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Loss of periostin ameliorates adipose tissue inflammation and fibrosis in vivo (2018)
  • 著者名/発表者名: Nakazeki Fumiko、Nishiga Masataka、Horie Takahiro、Nishi Hitoo、Nakashima Yasuhiro、Baba Osamu、Kuwabara Yasuhide、Nishino Tomohiro、Nakao Tetsushi、Ide Yuya、Koyama Satoshi、Kimura Masahiro、Tsuji Shuhei、Sowa Naoya、Yoshida Shigeo、Conway Simon J.、Yanagita Motoko、Kimura Takeshi、Ono Koh
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 8 号: 1 ページ: 8553-8553
  • DOI: 10.1038/s41598-018-27009-9
  • NAID: 120006510274
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] MicroRNA-33 regulates the population of peripheral inflammatory Ly6Chigh monocytes through dual pathways. (2018)
  • 著者名/発表者名: Baba O, Horie T, Hakuno D, Nakashima Y, Nishi H, Kuwabara Y, Nakao T, Nishiga M, Nishino T, Ide Y, Nakazeki F, Koyama S, Kimura M, Hanada R, Kawahara M, Kimura T, and Ono K.
  • 雑誌名: Mol Cell Biol. 巻: 38 号: 14 ページ: 1-17
  • DOI: 10.1128/mcb.00604-17
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Long Non-Coding RNAs as Key Regulators of Cardiovascular Diseases (2018)
  • 著者名/発表者名: Ono K, Kuwabara Y, Horie T, Kimura T.
  • 雑誌名: Circulation Journal 巻: 82 号: 5 ページ: 1231-1236
  • DOI: 10.1253/circj.CJ-18-0169
  • NAID: 130006725985
  • ISSN: 1346-9843, 1347-4820
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] MicroRNA-33 regulates the population of peripheral inflammatory Ly6Chigh monocytes through dual pathways. (2018)
  • 著者名/発表者名: Baba O, Horie T, Nakao T, Hakuno D, Nakashima Y, Nishi H, Kuwabara Y, Nishiga M, Nishino T, Ide Y, Nakazeki F, Koyama S, Kimura M, Hanada R, Kawahara M, Kimura T, and *Ono K.
  • 雑誌名: Mol Cell Biol. 巻: 印刷中
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Long Non-Coding RNAs as Key Regulators of Cardiovascular Diseases (2018)
  • 著者名/発表者名: Ono K, Kuwabara Y, Horie T, Kimura T.
  • 雑誌名: Circulation J. 巻: 印刷中
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Genetic Ablation of MicroRNA-33 Attenuates Inflammation and Abdominal Aortic Aneurysm Formation via Several Anti-Inflammatory Pathways. (2017)
  • 著者名/発表者名: Nakao T, Horie T, Baba O, Nishiga M, Nishino T, Izuhara M, Kuwabara Y, Nishi H, Usami S, Nakazeki F, Ide Y, Koyama S, Kimura M, Sowa N, Ohno S, Aoki H, Hasegawa K, Sakamoto K, Minatoya K, Kimura T, Ono K.
  • 雑誌名: Arterioscler Thromb Vasc Biol. 巻: 37 号: 11 ページ: 2161-2170
  • DOI: 10.1161/atvbaha.117.309768
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Imbalanced expression of polycistronic miRNA in acute myeloid leukemia. (2017)
  • 著者名/発表者名: Kotaki R, Higuchi H, Ogiya D, Katahira Y, Kurosaki N, Yukihira N, Ogata J, Yamamoto H, Mohamad Alba S, Azhim A, Kitajima T, Inoue S, Morishita K, Ono K, Koyama-Nasu R, Kotani A.
  • 雑誌名: Int J Hematol. 巻: 106 号: 6 ページ: 811-819
  • DOI: 10.1007/s12185-017-2314-1
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Dynamic changes of serum microRNA-122-5p through therapeutic courses indicates amelioration of acute liver injury accompanied by acute cardiac decompensation. (2017)
  • 著者名/発表者名: Satoshi Koyama, Takashi Kuragaichi, Yukihito Sato, Yasuhide Kuwabara, Shunsuke Usami, Takahiro Horie, Osamu Baba, Daihiko Hakuno, Yasuhiro Nakashima, Tomohiro Nishino, Masataka Nishiga, Tetsushi Nakao, Hidenori Arai, Takeshi Kimura, Koh Ono
  • 雑誌名: ESC Heart Failure 巻: 4 号: 2 ページ: 112-121
  • DOI: 10.1002/ehf2.12123
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Prevention of neointimal formation using miRNA-126-containing nanoparticle-conjugated stents in a rabbit model. (2017)
  • 著者名/発表者名: Izuhara M, Kuwabara Y, Saito N, Yamamoto E, Hakuno D, Nakashima Y, Horie T, Baba O, Nishiga M, Nakao T, Nishino T, Nakazeki F, Ide Y, Kimura M, Kimura T, Ono K.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 12(3) 号: 3 ページ: e0172798-e0172798
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0172798
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] MicroRNA-33 Controls Adaptive Fibrotic Response in the Remodeling Heart by Preserving Lipid Raft Cholesterol. (2016)
  • 著者名/発表者名: Nishiga M, Horie T, Kuwabara Y, Nagao K, Baba O, Nakao T, Nishino T, Hakuno D, Nakashima Y, Nishi H, Nakazeki F, Ide Y, Koyama S, Kimura M, Hanada R, Nakamura T, Inada T, Hasegawa K, Conway SJ, Kita T, Kimura T, Ono K.
  • 雑誌名: Circ Res. 巻: - 号: 5 ページ: 835-847
  • DOI: 10.1161/circresaha.116.309528
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [学会発表] SREBF1/MicroRNA-33b axis exhibits potent effect on unstable atherosclerotic plaque formation in vivo (2018)
  • 著者名/発表者名: Koh Ono
  • 学会等名: XVIIIth International Symposium on Atherosclerosis.
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Functions of microRNA-33a/b on inflammation and atherosclerosis (2018)
  • 著者名/発表者名: Koh Ono
  • 学会等名: China-Japan International Conference on Atherosclerosis 2018
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] A Novel Long Intergenic Noncoding RNA, LincRNA-Hy5, Underlies the Heart Development and Guards the Heart from Pressure Overload (2018)
  • 著者名/発表者名: 尾野 亘
  • 学会等名: 第1回日本循環器学会基礎研究フォーラム
  • 招待講演
• [学会発表] SREBF1/MicroRNA-33b axis は不安定プラークの形成に重要である (2018)
  • 著者名/発表者名: 尾野 亘
  • 学会等名: 第50回日本動脈硬化学会総会・学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] マイクロRNAと心血管疾患、代謝性疾患 (2018)
  • 著者名/発表者名: 尾野 亘
  • 学会等名: 第66回日本心臓病学会
  • 招待講演
• [学会発表] MicroRNA-33の欠損は複数の抗炎症経路を介して大動脈瘤の形成を抑制する (2018)
  • 著者名/発表者名: 尾野 亘
  • 学会等名: 第59回日本脈管学会総会
  • 招待講演
• [学会発表] Novel Long Intergenic Noncoding RNA, Lionheart, Guards the Heart from Pressure Overload (2018)
  • 著者名/発表者名: Kuwabara Y, Horie T, Baba O, Nishiga M, Nakao M, Nishino T, Nakazeki F, Koyama S, Kimura T, Ono K.
  • 学会等名: 第82回日本循環器学会
• [学会発表] MicroRNA-33b promotes atherosclerotic plaque formation in Apoe-/- mice (2018)
  • 著者名/発表者名: Nishino T, Horie T, Baba O, Kuwabara Y, Hakuno D, Nakashima Y, Nakao T, Nishiga M, Kimura T, Ono K.
  • 学会等名: 第82回日本循環器学会
• [学会発表] Roles of microRNAs in cardiovascular diseases (2017)
  • 著者名/発表者名: Koh Ono
  • 学会等名: 2nd International Symposium for Noncoding RNA Neo-taxonomy In conjunction with Tokyo RNA Club 23rd meeting
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] MicroRNA-33b promotes atherosclerotic plaque formation in Apoe-/- mice. (2017)
  • 著者名/発表者名: Ono K, Nishino T, Horie T, Kuwabara Y, Nakao T, Nishiga M, Ide Y, Nakazeki F, Koyama S, Kimura M, Kimura T.
  • 学会等名: 43rd Naito Conference Noncoding RNA：Biology, Chemistry, & Diseases
  • 国際学会
• [学会発表] MicroRNA-33b promotes atherosclerotic plaque formation in Apoe-/- mice. (2017)
  • 著者名/発表者名: Nishino T, Horie T, Kuwabara Y, Nakao T, Nishiga M, Ide Y, Nakazeki F, Koyama S, Kimura M, Kimura T, Ono K
  • 学会等名: American Heart Association Scientific Sessions 2017
  • 国際学会
• [備考] 京都大学循環器内科 分子循環器グループ
  • URL: http://kyoto-u-cardio.jp/kisokenkyu/metabolic/
• [備考] 心血管疾患分子機構解明グループ
  • URL: http://kyoto-u-cardio.jp/kisokenkyu/metabolic/
• [産業財産権] 遺伝性痙性対麻痺(Hereditary Spastic Paraplegia; HSP)SPG4 に対するmicroRNA-33a抑制療法 (2018)
  • 発明者名: 尾野 亘、井上治久、今村恵子、堀江貴裕、中関典子
  • 権利者名: 尾野 亘、井上治久、今村恵子、堀江貴裕、中関典子
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 2018-119251
  • 出願年月日: 2018
• [産業財産権] miR-33bノックインマウスによる非アルコール性脂肪肝炎モデル (2018)
  • 発明者名: 尾野 亘、堀江貴裕、西野共達
  • 権利者名: 尾野 亘、堀江貴裕、西野共達
  • 産業財産権種類: 特許
  • 出願年月日: 2018
  • 外国