乳腺上皮・乳がんにおけるRB モザイシズムと細胞競合

• 研究領域: 細胞競合：細胞社会を支える適者生存システム
• 研究課題/領域番号: 17H05615
• 研究種目: 新学術領域研究(研究領域提案型)
• 配分区分: 補助金
• 審査区分: 生物系
• 研究機関: 金沢大学
• 研究代表者: 高橋 智聡 金沢大学, がん進展制御研究所, 教授 (50283619)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 11,700千円 (直接経費: 9,000千円、間接経費: 2,700千円); 2018年度: 5,850千円 (直接経費: 4,500千円、間接経費: 1,350千円); 2017年度: 5,850千円 (直接経費: 4,500千円、間接経費: 1,350千円)
• キーワード: がん / 細胞競合 / RB / NFYA / 上皮間葉転換 / 腫瘍内不均一性 / がん代謝

研究実績の概要

乳がんの多くは、単一のLuminal細胞から発生するが、がん進展に伴いLuminal、Basal-like両細胞系譜が混在する不均一ながん組織を形成することが知られる。この不均一性は、乳がん治療を困難にする。我々はまずBasal-like型乳がんにおいてしばしば発現の低下するRBに注目した。2次元培養されたLuminal 型乳がんMCF-7におけるRBの発現抑制は、細胞競合様のapical extrusionを誘導した。また、マウス乳腺由来細胞の3次元培養により誘導した、管腔側を内側に単層の乳腺上皮が並び、外側を筋上皮細胞で裏打ちするスフェロイドの乳腺上皮においてRBがモザイク状に欠失する状態を誘導したところ、やはり細胞競合様の挙動を観察した。正常乳腺上皮細胞では、Luminal-Basal細胞間コミュニケーションにより細胞系譜の乗り換えが制限されている。しかし、がん細胞ではその制限を乗り越え他方の細胞系譜に乗り換えることで不均一ながん組織を形成する。LuminalからBasal細胞へのEMTにより細胞系譜転換が誘導され、不均一性が形成されていると仮説を立てた。我々は、EMT進行中および乳がん細胞系譜間で2種のスプライシングバリアントの発現をスイッチさせている遺伝子Nuclear transcription factor Y subunit alpha (NFYA)を同定した。さらに、これら2種のスプライシングバリアントがEMTの過程で段階的に機能することによって、細胞系譜転換を開始させるスターターと細胞系譜転換を促進させるブースターとしての役割を果たしていた。NFYAがEMTに伴いスプライシングバリアントの発現パターンを変えることで段階的に2つの機能を果たし、がんの不均一性形成を制御していることを示唆している。

現在までの達成度 (段落)

平成30年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

平成30年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [国際共同研究] ダナ・ファーバー癌研究所(米国)
• [雑誌論文] Regucalcin confers resistance to amyloid-β toxicity in neuronally differentiated PC12 cells (2018)
  • 著者名/発表者名: Murata Tomiyasu、Yamaguchi Masayoshi、Kohno Susumu、Takahashi Chiaki、Kakimoto Mitsumi、Sugimura Yukiko、Kamihara Mako、Hikita Kiyomi、Kaneda Norio
  • 雑誌名: FEBS Open Bio 巻: 8 号: 3 ページ: 349-360
  • DOI: 10.1002/2211-5463.12374
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Involvement of prokineticin 2-expressing neutrophil infiltration in 5-fluorouracil-induced aggravation of breast cancer metastasis to lung. (2018)
  • 著者名/発表者名: Sasaki S, Baba T, Muranaka H, Tanabe Y, Takahashi C, Matsugo S, Mukaida N.
  • 雑誌名: Mol Cancer Ther 巻: 印刷中 号: 7 ページ: 1515-1525
  • DOI: 10.1158/1535-7163.mct-17-0845
  • 査読あり
• [雑誌論文] Sphingosine-1-phosphate receptor-2 facilitates pulmonary fibrosis through potentiating IL-13 pathway in macrophages. (2018)
  • 著者名/発表者名: Zhao J, Okamoto Y, Asano Y, Ishimaru K, Aki S, Yoshioka K, Takuwa N, Wada T, Inagaki Y, Takahashi C, Nishiuchi T, Takuwa Y.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 13(5)
  • NAID: 120006605152
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Overcoming Resistance to Dual Innate Immune and MEK Inhibition Downstream of KRAS (2018)
  • 著者名/発表者名: Kitajima Shunsuke et al.
  • 雑誌名: Cancer Cell 巻: 34 号: 3 ページ: 439-452.e6
  • DOI: 10.1016/j.ccell.2018.08.009
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cancer stem-like properties and gefitinib resistance are dependent on purine synthetic metabolism mediated by the mitochondrial enzyme MTHFD2 (2018)
  • 著者名/発表者名: Nishimura Tatsunori、Nakata Asuka、Chen Xiaoxi、Nishi Kurumi、Meguro-Horike Makiko、Sasaki Soichiro、Kita Kenji、Horike Shin-ichi、Saitoh Kaori、Kato Keiko、Igarashi Kaori、Murayama Takahiko、Kohno Susumu、Takahashi Chiaki、Mukaida Naofumi、Yano Seiji、Soga Tomoyoshi、Tojo Arinobu、Gotoh Noriko
  • 雑誌名: Oncogene 巻: 38 号: 14 ページ: 2464-2481
  • DOI: 10.1038/s41388-018-0589-1
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The RB?IL-6 axis controls self-renewal and endocrine therapy resistance by fine-tuning mitochondrial activity (2017)
  • 著者名/発表者名: Kitajima S、Yoshida A、Kohno S、Li F、Suzuki S、Nagatani N、Nishimoto Y、Sasaki N、Muranaka H、Wan Y、Thai T C、Okahashi N、Matsuda F、Shimizu H、Nishiuchi T、Suzuki Y、Tominaga K、Gotoh N、Suzuki M、Ewen M E、Barbie D A、Hirose O、Tanaka T、Takahashi C
  • 雑誌名: Oncogene 巻: 36 号: 36 ページ: 5145-5157
  • DOI: 10.1038/onc.2017.124
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] MicroRNA-140 mediates RB tumor suppressor function to control stem cell-like activity through interleukin-6. (2017)
  • 著者名/発表者名: Yoshida A, Kitajima S, Li F, Chaoyang C, Yujiro T, Susumu K, Wan Y, Naoyuki H, Hayato M, Nishimoto Y, Nagatani N, Nishiuchi T, Thai T C, Suzuki S, Nakao S, Tanaka T, Hirose O, Barbie D A and Takahashi C.
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: 印刷中 号: 8 ページ: 13872-85
  • DOI: 10.18632/oncotarget.14681
  • NAID: 120006226780
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] A distinct function of the retinoblastoma protein in the control of lipid composition identified by lipidomic profiling (2017)
  • 著者名/発表者名: Muranaka H、Hayashi A、Minami K、Kitajima S、Kohno S、Nishimoto Y、Nagatani N、Suzuki M、Kulathunga L A N、Sasaki N、Okada N、Matsuzaka T、Shimano H、Tada H、Takahashi C
  • 雑誌名: Oncogenesis 巻: 6 号: 6 ページ: e350-e350
  • DOI: 10.1038/oncsis.2017.51
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Glucoraphanin ameliorates obesity and insulin resistance through adipose tissue browning and reduction of metabolic endotoxemia in mice. (2017)
  • 著者名/発表者名: Nagata N, Xu L, Kohno S, Ushida Y, Aoki Y, Umeda R, Fuke N, Zhuge F, Ni Y, Nagashimada M, Takahashi C, Suganuma H, Kaneko S and Ota T.
  • 雑誌名: Diabetes 巻: 印刷中 号: 5 ページ: 1222-1236
  • DOI: 10.2337/db16-0662
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Intersection of retinoblastoma tumor suppressor function, stem cells, metabolism, and inflammation (2017)
  • 著者名/発表者名: Kitajima Shunsuke、Takahashi Chiaki
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 108 号: 9 ページ: 1726-1731
  • DOI: 10.1111/cas.13312
  • NAID: 120006370944
• [学会発表] NFYAによる癌の不均一性形成過程多段階制御機構. (2018)
  • 著者名/発表者名: 岡田宣宏, 髙橋智聡.
  • 学会等名: 細胞競合・ステムセルエイジング合同若手の会
• [学会発表] NFYAによる癌の不均一性形成過程多段階制御機構 (2018)
  • 著者名/発表者名: 岡田宣宏, 髙橋智聡
  • 学会等名: 細胞競合・ステムセルエイジング合同若手の会
• [学会発表] 乳腺上皮・乳がんにおけるRBがん抑制遺伝子の不活性化と細胞競合 (2017)
  • 著者名/発表者名: 西本裕希, Nguyen T K, 髙橋智聡.
  • 学会等名: 細胞競合・ダイイングコード合同若手WS 2017
• [学会発表] NFYA regulates multistep process of cancer heterogeneity formation. (2017)
  • 著者名/発表者名: Okada N and Takahashi C
  • 学会等名: 3rd International Symposium on Cell Competition. 2017年8月29日
  • 国際学会
• [図書] 実験医学増刊号「RBとがんの代謝」 (2017)
  • 著者名/発表者名: 河野晋、村中勇人、北嶋俊輔、佐々木信成、鈴木美砂、髙橋智聡
  • 総ページ数: 5
  • 出版者: 羊土社
• [備考] 髙橋智聡研究室HP
  • URL: http://omb.w3.kanazawa-u.ac.jp/index.html
• [備考] 髙橋智聡研究室ホームページ
  • URL: http://omb.w3.kanazawa-u.ac.jp/index.html
• [備考] 金沢大学がん進展制御研究所ホームページ
  • URL: http://ganken.cri.kanazawa-u.ac.jp