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大腸がんの多段階発がんプロセスにおける細胞競合システムの制御機構

公募研究

研究領域細胞競合:細胞社会を支える適者生存システム
研究課題/領域番号 17H05616
研究種目

新学術領域研究(研究領域提案型)

配分区分補助金
審査区分 生物系
研究機関金沢大学

研究代表者

大島 正伸  金沢大学, がん進展制御研究所, 教授 (40324610)

研究期間 (年度) 2017-04-01 – 2019-03-31
研究課題ステータス 完了 (2018年度)
配分額 *注記
11,700千円 (直接経費: 9,000千円、間接経費: 2,700千円)
2018年度: 5,850千円 (直接経費: 4,500千円、間接経費: 1,350千円)
2017年度: 5,850千円 (直接経費: 4,500千円、間接経費: 1,350千円)
キーワード大腸がん / 肝転移 / 細胞競合 / マウスモデル / 多様性 / オルガノイド / ドライバー遺伝子 / 多段階発がん
研究実績の概要

大腸がん発生過程では、遺伝子変異の蓄積により段階的に悪性化進展する「多段階発がん」の概念が確立している。一方で、「細胞競合」の概念では、遺伝子変異した細胞が周囲の細胞に排除されるため、多段階発がんとは相反する生物現象である。本研究では、大腸がんドライバー遺伝子であるApc、Kras、Tgfbr2、Trp53(A、K、T、Pと略す)に異なる組み合わせで変異を導入したマウス腸管腫瘍細胞を用いた細胞競合実験を計画し、下記の実験を実施した。
(1)異なる遺伝子型腫瘍の混合移植実験:AKTP細胞をマウス脾臓に移植すると肝転移するが、A、AK、AT、AP細胞は転移能を獲得していない。そこで、AKTP細胞をGFP(緑色蛍光)標識、それ以外の腫瘍細胞をTdTomato(赤色蛍光)標識し、1対1の割合でAKTPと他の細胞を混合して脾臓移植実験を実施した。その結果、ATまたはAP細胞とAKTP細胞を混合移植した場合、80%以上の肝転移巣はAKTP細胞で構成されたが、それ以外の転移巣ではAT、AP細胞が混合して生存し増殖した。一方で、AおよびAK細胞はAKTP細胞と混合移植しても転移しなかった。
(2)混合転移巣におけるAKTP細胞枯渇実験:次に、AKTPとの共存により転移したATおよびAP細胞による肝転移巣形成が、AKTP細胞に依存しているか明らかにするため、AKTP細胞にジフテリア毒素受容体(DTR)遺伝子を導入し、転移巣形成後にマウスにDTを投与してAKTP細胞を枯渇させた。その結果、AP細胞はAKTP細胞非存在下でも増殖して転移巣を形成したのに対し、AT細胞は生存しなかった。
以上の研究成果から、がん細胞の悪性化過程では細胞競合による排除機構よりも、多様性の維持による悪性化誘導機構が働いていると考えられた。一方で、多様性による悪性化誘導は腫瘍細胞の遺伝的条件に依存していると考えられた。

現在までの達成度 (段落)

平成30年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

平成30年度が最終年度であるため、記入しない。

報告書

(2件)
  • 2018 実績報告書
  • 2017 実績報告書
  • 研究成果

    (26件)

すべて 2019 2018 2017 その他

すべて 雑誌論文 (7件) (うち国際共著 4件、 査読あり 7件、 オープンアクセス 7件) 学会発表 (12件) (うち国際学会 5件、 招待講演 12件) 図書 (4件) 備考 (3件)

  • [雑誌論文] p53 mutation in colon cancer.2019

    • 著者名/発表者名
      Nakayama M and Oshima M.
    • 雑誌名

      J Mol Cell Biol,

      巻: Epub. ahead of print 号: 4 ページ: 1-10

    • DOI

      10.1093/jmcb/mjy075

    • NAID

      120006605142

    • 関連する報告書
      2018 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] NF-kB activation promotes gastric tumorigenesis through the expansion of SOX2-positive epithelial cells.2019

    • 著者名/発表者名
      Echizen K, Horiuchi K, Aoki Y, Yamada Y, Minamoto T, Oshima H, and Oshima M.
    • 雑誌名

      Oncogene

      巻: accepted 号: 22 ページ: 4250-4263

    • DOI

      10.1038/s41388-019-0702-0

    • 関連する報告書
      2018 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] The inflammatory microenvironment that promotes gastrointestinal cancer development and invasion.2018

    • 著者名/発表者名
      Echizen K, Oshima H, Nakayama M, Oshima M
    • 雑誌名

      Advances in Biological Regulation

      巻: 印刷中 ページ: 39-45

    • DOI

      10.1016/j.jbior.2018.02.001

    • NAID

      120006473980

    • 関連する報告書
      2018 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Stat3 is indispensable for damage-induced crypt regeneration but not for Wnt-driven intestinal tumorigenesis.2018

    • 著者名/発表者名
      Oshima H, Kok SY, Nakayama M, Murakami K, Voon DC, Kimura T, Oshima M
    • 雑誌名

      FASEB J.

      巻: 33 号: 2 ページ: 1873-1886

    • DOI

      10.1096/fj.201801176r

    • NAID

      120006621946

    • 関連する報告書
      2018 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Interleukin 1 Up-regulates MicroRNA 135b to Promote Inflammation-Associated Gastric Carcinogenesis in Mice.2018

    • 著者名/発表者名
      Han TS, Voon DC, Oshima H, Nakayama M, Echizen K, Sakai E, Yong ZWE, Murakami K, Yu L, Minamoto T, Ock CY, Jenkins BJ, Kim SJ, Yang HK, Oshima M
    • 雑誌名

      Interleukin 1 Up-regulates MicroRNA 135b to Promote Inflammation-Associated Gastric Carcinogenesis in Mice

      巻: 156 号: 4 ページ: 1140-1155

    • DOI

      10.1053/j.gastro.2018.11.059

    • NAID

      120006621945

    • 関連する報告書
      2018 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Combined mutation of Apc, Kras and Tgfbr2 effectively drives metastasis of intestinal cancer.2018

    • 著者名/発表者名
      Sakai E, Nakayama M, Oshima H, Kouyama Y, Niida A, Fujii S, Ochiai A, Nakayama KI, Minori K, Suzuki Y, Hong CP, Ock CY, Kim SJ, Oshima M.
    • 雑誌名

      Cancer Res.

      巻: 78 号: 5 ページ: 1334-1346

    • DOI

      10.1158/0008-5472.can-17-3303

    • NAID

      120006452378

    • 関連する報告書
      2017 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Intestinal cancer progression by mutant p53 through the acquisition of invasiveness associated with complex glandular formation.2017

    • 著者名/発表者名
      Nakayama M, Sakai K, Echizen K, Yamada Y, Oshima H, Han TS, Ohki R, Fujii S, Ochiai A, Robine S, Voon DC, Tanaka T, Taketo MM, Oshima M.
    • 雑誌名

      Oncogene

      巻: 36 号: 42 ページ: 5885-5896

    • DOI

      10.1038/onc.2017.194

    • 関連する報告書
      2017 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [学会発表] 遺伝学的アプローチによる大腸がん悪性化研究の新展開伝学的アプローチによる大腸がん悪性化研究の新展開2019

    • 著者名/発表者名
      大島正伸
    • 学会等名
      第1回日本遺伝学会春季分科会
    • 関連する報告書
      2018 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] Comprehensive phenotype characterization of colon cancer with various combination of driver mutations.2018

    • 著者名/発表者名
      Oshima M.
    • 学会等名
      9th General Assembly and International Conference of Asian Pacific Organization for Cancer Prevention (APOCP)
    • 関連する報告書
      2018 実績報告書
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] Combined driver mutations for malignant progression of intestinal tumorigenesis.2018

    • 著者名/発表者名
      Oshima M.
    • 学会等名
      37th Sapporo International Cancer Symposium
    • 関連する報告書
      2018 実績報告書
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] 多重ドライバー変異による大腸がん悪性化モデル研究2018

    • 著者名/発表者名
      大島正伸
    • 学会等名
      第65回日本実験動物学会総会
    • 関連する報告書
      2018 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] Inflammatory microenvironment for malignant progression of colon cancer.2018

    • 著者名/発表者名
      Oshima M, Nakayama M, Oshima H.
    • 学会等名
      第77回日本癌学会学術総会
    • 関連する報告書
      2018 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] ドライバー遺伝子変異の組み合わせが促進するがん悪性化進展2018

    • 著者名/発表者名
      大島正伸
    • 学会等名
      北海道大学遺伝子病制御研究所「感染・免疫・がん・炎症」シンポジウム
    • 関連する報告書
      2017 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] Molecular subtypes and evolution of colon cancer.2017

    • 著者名/発表者名
      Oshima M.
    • 学会等名
      The10th Annual Meeting of Singapore Gastric Cancer Consortium (SGCC)
    • 関連する報告書
      2017 実績報告書
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] Comprehensive phenotypic characterization of intestinal cancer with multiple driver mutations.2017

    • 著者名/発表者名
      Oshima M.
    • 学会等名
      第48回高松宮妃癌研究基金国際シンポジウム
    • 関連する報告書
      2017 実績報告書
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] Malignant progression of colon cancer through genetic alterations associated with microenvironment generation.2017

    • 著者名/発表者名
      Oshima M.
    • 学会等名
      The 9th International Conference of International Society of Gastrointestinal Carcinogenesis (ISGC)
    • 関連する報告書
      2017 実績報告書
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] Combination of driver mutations for malignant invasion and metastasis.2017

    • 著者名/発表者名
      Oshima M.
    • 学会等名
      第76回日本癌学会学術総会
    • 関連する報告書
      2017 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] Recapitulating human colon cancer malignant progression in mouse model.2017

    • 著者名/発表者名
      Oshima M.
    • 学会等名
      第12回研究所ネットワーク国際シンポジウム
    • 関連する報告書
      2017 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] Nuclear mutant p53 induces colon cancer progression through induction of aberrant and invasive tumor glands.2017

    • 著者名/発表者名
      Nakayama M, Sakai E, Oshima M.
    • 学会等名
      第40回日本分子生物学会・第90回日本生化学会(ConBio2017)
    • 関連する報告書
      2017 実績報告書
    • 招待講演
  • [図書] Methods in Molecular Biology, Inflammation and Cancer2018

    • 著者名/発表者名
      Han TS, Oshima M
    • 総ページ数
      12
    • 出版者
      Springer
    • ISBN
      9781493975679
    • 関連する報告書
      2018 実績報告書
  • [図書] リンパ学2017

    • 著者名/発表者名
      大島浩子,越前佳奈恵,中山瑞穂,大島正伸
    • 総ページ数
      5
    • 出版者
      日本リンパ学会
    • 関連する報告書
      2017 実績報告書
  • [図書] がん転移学2017

    • 著者名/発表者名
      大島正伸
    • 総ページ数
      5
    • 出版者
      日本臨床社
    • 関連する報告書
      2017 実績報告書
  • [図書] 特集 胃癌2017

    • 著者名/発表者名
      大島浩子,越前佳奈恵,中山瑞穂,大島正伸
    • 総ページ数
      6
    • 出版者
      日本臨床社
    • 関連する報告書
      2017 実績報告書
  • [備考] 金沢大学がん進展制御研究所 腫瘍遺伝学研究分野

    • URL

      http://genetics.w3.kanazawa-u.ac.jp

    • 関連する報告書
      2018 実績報告書
  • [備考] 金沢大学がん進展制御研究所

    • URL

      http://ganken.cri.kanazawa-u.ac.jp

    • 関連する報告書
      2017 実績報告書
  • [備考] 金沢大学がん進展制御研究所腫瘍遺伝学研究分野

    • URL

      http://genetics.w3.kanazawa-u.ac.jp

    • 関連する報告書
      2017 実績報告書

URL: 

公開日: 2017-04-28   更新日: 2019-12-27  

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