造血幹細胞ニッチを構成する骨髄間葉系前駆細胞の老化とその分子機構の解明

• 研究領域: ステムセルエイジングから解明する疾患原理
• 研究課題/領域番号: 17H05643
• 研究種目: 新学術領域研究(研究領域提案型)
• 配分区分: 補助金
• 審査区分: 生物系
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 長澤 丘司 大阪大学, 生命機能研究科, 教授 (80281690)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 11,960千円 (直接経費: 9,200千円、間接経費: 2,760千円); 2018年度: 5,980千円 (直接経費: 4,600千円、間接経費: 1,380千円); 2017年度: 5,980千円 (直接経費: 4,600千円、間接経費: 1,380千円)
• キーワード: 微小環境 / 組織幹細胞 / 発生・分化 / 再生医学 / 免疫学

研究実績の概要

生涯にわたり血液細胞を供給する造血幹細胞は、骨髄のニッチ（niche）と呼ばれる限局した微小環境に接着し維持されている。CAR細胞は、骨髄で造血幹細胞の維持に必須のニッチを構成する中心的な細胞で老化に伴い骨髄を占有する脂肪細胞を産生する脂肪・骨芽細胞前駆細胞である。私たちは、転写因子Ebf3がCAR細胞特異的に発現し、発現が老齢マウスで低下することを見出した。そこで薬剤投与でEbf3発現細胞をラベルできるマウスを作製し、CAR細胞は１年以上自己複製能を持ち骨芽細胞と脂肪細胞を供給する幹細胞であること、老齢マウスで増加する脂肪細胞は、CAR細胞由来であることを明らかにした。次にCAR細胞特異的にEbf3を欠損するマウスを作製し、野生型マウスと比較したところ、26週令での骨髄は、組織学的に著差なく、造血幹細胞・前駆細胞の数が約半分に低下していた。しかし、老齢の遺伝子欠損マウス（90週令）の骨髄では、CAR細胞の骨芽細胞への分化が進み、骨棘が著増して骨髄腔が著しく減少し（重症大理石病様）、骨髄腔あたりの造血幹細胞・前駆細胞の細胞数が著減していた。一方、Ebf3と相同性が高いEbf1とEbf3の両方をCAR細胞で欠損させると若齢より骨棘が著増し骨髄腔が著しく減少した。以上より、老齢個体における骨髄腔の維持、CAR細胞の骨芽細胞への分化の抑制による未分化性維持にEbf3が必須であること、Ebf1は若年ではEbf3の機能を代替できるが老齢ではできず、機能が低下することが示された。本研究によって、CAR細胞が間葉系幹細胞であることが証明され、間葉系幹細胞(CAR細胞)の未分化性維持における老化特異的分子機構が初めて明らかになった。

現在までの達成度 (段落)

平成30年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

平成30年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Mesenchymal Niche-Specific Expression of Cxcl12 Controls Quiescence of Treatment-Resistant Leukemia Stem Cells. (2019)
  • 著者名/発表者名: Agarwal, P., Isringhausen, S., Li, H., Paterson, A.J., He, J., Gomariz, Á., Nagasawa, T., Nombela-Arrieta, C., and Bhatia, R.
  • 雑誌名: Cell Stem Cell 巻: 印刷中 号: 5 ページ: 769-784
  • DOI: 10.1016/j.stem.2019.02.018
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Niches for hematopoietic stem cells and immune cell progenitors. (2019)
  • 著者名/発表者名: Sugiyama, T., Omatsu, Y., and Nagasawa, T.
  • 雑誌名: Int Immunol. 巻: 31 号: 1 ページ: 5-11
  • DOI: 10.1093/intimm/dxy058
  • 査読あり
• [雑誌論文] Resting zone of the growth plate houses a unique class of skeletal stem cells. (2018)
  • 著者名/発表者名: Mizuhashi, K., Ono, W., Matsushita, Y., Sakagami, N., Takahashi, A., Saunders, T.L., Nagasawa, T., Kronenberg, H.M., and Ono, N.
  • 雑誌名: Nature 巻: 563 号: 7730 ページ: 7730-7730
  • DOI: 10.1038/s41586-018-0662-5
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Neutrophils instruct homeostatic and pathological states in naive tissues. (2018)
  • 著者名/発表者名: Casanova-Acebes, M., Nicolás-Ávila, J.A., Li, J.L., García-Silva, S., Balachander, A., Rubio-Ponce, A., Weiss, L.A., Adrover, J.M., Burrows, K., A.-González, N., Ballesteros, I., Devi, S., （他5名）, Nagasawa, T., Soehnlein, O., Merad, M., Mortha, A., Ng, L.G., Peinado, H., and Hidalgo, A.
  • 雑誌名: J Exp Med. 巻: 215 号: 11 ページ: 2778-2795
  • DOI: 10.1084/jem.20181468
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Quantitative spatial analysis of haematopoiesis-regulating stromal cells in the bone marrow microenvironment by 3D microscopy. (2018)
  • 著者名/発表者名: Gomariz, A., Helbling, P.M., Isringhausen, S., Suessbier, U., Becker, A., Boss, A., Nagasawa, T., Paul, G., Goksel, O., Székely, G., Stoma, S., Nørrelykke, S.F., Manz, M.G., and Nombela-Arrieta, C.
  • 雑誌名: Nat Commun. 巻: 9 号: 1 ページ: 2532-2532
  • DOI: 10.1038/s41467-018-04770-z
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Peripheral PDGFRα+gp38+ mesenchymal cells support the differentiation of fetal liver-derived ILC2. (2018)
  • 著者名/発表者名: Koga, S., Hozumi, K., Hirano, K.I., Yazawa, M., Terooatea, T., Minoda, A., Nagasawa, T., Koyasu, S., and Moro, K.
  • 雑誌名: J Exp Med. 巻: 215 号: 6 ページ: 1609-1626
  • DOI: 10.1084/jem.20172310
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Stem cell nich-specific Ebf3 maintains the bone marrow cavity. (2018)
  • 著者名/発表者名: Seike, M., Omatsu, Y., Watanabe, H., Kondoh, G., Nagasawa, T.
  • 雑誌名: Genes ＆ Development 巻: 32 号: 5-6 ページ: 359-372
  • DOI: 10.1101/gad.311068.117
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Glucocorticoids Drive Diurnal Oscillations in T Cell Distribution and Responses by Inducing Interleukin-7 Receptor and CXCR4 (2018)
  • 著者名/発表者名: Shimba A, Cui G, Tani-Ichi S, Ogawa M, Abe S, Okazaki F, Kitano S, Miyachi H, Yamada H, Hara T, Yoshikai Y, Nagasawa T, Schütz G, Ikuta K.
  • 雑誌名: Immunity 巻: 48 号: 2 ページ: 286-298
  • DOI: 10.1016/j.immuni.2018.01.004
  • NAID: 120006401712
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Numerous niches for hematopoietic stem cells remain empty during homeostasis. (2017)
  • 著者名/発表者名: Shimoto, M., Sugiyama, T., Nagasawa, T.
  • 雑誌名: Blood 巻: 129 号: 15 ページ: 2124-2131
  • DOI: 10.1182/blood-2016-09-740563
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Dll4 and Notch signalling couples sprouting angiogenesis and artery formation (2017)
  • 著者名/発表者名: Pitulescu, M. E., Schmidt, I., Giaimo, B. D., Antoine, T., Berkenfeld, F., Ferrante, F., Park, H., Ehling, M., Biljes, D., Rocha, S.F., Langen, U.H., Stehling, M., Nagasawa, T., Ferrara, N., Borggrefe, T., Adams, R.H..
  • 雑誌名: Nat. Cell Biol. 巻: 19 号: 8 ページ: 915-927
  • DOI: 10.1038/ncb3555
  • 査読あり / 国際共著
• [学会発表] 骨髄の造血幹細胞ニッチを構成する脂肪・骨芽細前駆細胞 (2017)
  • 著者名/発表者名: 長澤 丘司
  • 学会等名: 第90回日本内分泌学会学術総会
  • 招待講演
• [学会発表] 造血幹細胞ニッチを構成する骨髄特異的な脂肪・骨芽細胞前駆細胞 (2017)
  • 著者名/発表者名: 長澤 丘司
  • 学会等名: 第35回日本骨代謝学会学術集会
  • 招待講演