細胞間伝播を導くタウの細胞外量調節機構の解明

公募研究

研究領域	脳タンパク質老化と認知症制御
研究課題/領域番号	17H05689
研究種目	新学術領域研究(研究領域提案型)
配分区分	補助金
審査区分	生物系
研究機関	東京大学
研究代表者	山田薫東京大学, 大学院医学系研究科(医学部), 助教 (00735152)
研究期間 (年度)	2017-04-01 – 2019-03-31
研究課題ステータス	完了 (2018年度)
配分額 *注記	4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円) 2018年度: 2,210千円 (直接経費: 1,700千円、間接経費: 510千円) 2017年度: 2,210千円 (直接経費: 1,700千円、間接経費: 510千円)
キーワード	神経科学 / アルツハイマー病
研究実績の概要	タウの細胞間伝播は、細胞外腔に存在し、凝集核としての性質を有するseed tauによって進行すると考えられる。本研究では、正常に細胞外へ分泌されるモノマータウと、seed tauをbiosensor細胞によって区別することで、どのような分子メカニズムがseed tauの細胞外放出に関与するのかを明らかにすることを目的とした。特にタウの分泌がER-Golgiを介したconventional secretionの阻害剤brefeldin Aで抑制されないという実験結果に基づき、unconventional secretion pathwayとして知られる、Type I: 細胞膜貫通型、Type II: Secretory autophagyの関与について検討した。近年Type I : 細胞膜貫通型分泌にはHSPGが関与し、HSPGの硫酸化阻害剤sodium chlorateによって阻害されることが報告されている。しかしながらsodium chlorateの投与によりseed分泌はむしろ亢進することが明らかになった。次にType II: secretory autophagyの関与を調べるためにautophagy促進剤、阻害剤をドナー細胞へ添加する実験を行った。その結果autophgy促進剤によりseedタウ量を増加させ、secretory autophagyの関与と反する結果となった。Autophagy抑制剤として用いたchloroquineの短時間処理では、細胞内のタウ量は変動しなかったが、培地中のseed tau量は上昇した。またこの分泌上昇はexosome分泌阻害剤であるGW4869やBAPTA-AMの同時投与によって阻害されたことからchloroquine刺激によるseed tau分泌にはexosomeやcalcium依存性の分泌機構が関与することが考えられた。
現在までの達成度 (段落)	平成30年度が最終年度であるため、記入しない。
今後の研究の推進方策	平成30年度が最終年度であるため、記入しない。