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細胞間伝播を導くタウの細胞外量調節機構の解明

公募研究

研究領域脳タンパク質老化と認知症制御
研究課題/領域番号 17H05689
研究種目

新学術領域研究(研究領域提案型)

配分区分補助金
審査区分 生物系
研究機関東京大学

研究代表者

山田 薫  東京大学, 大学院医学系研究科(医学部), 助教 (00735152)

研究期間 (年度) 2017-04-01 – 2019-03-31
研究課題ステータス 完了 (2018年度)
配分額 *注記
4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円)
2018年度: 2,210千円 (直接経費: 1,700千円、間接経費: 510千円)
2017年度: 2,210千円 (直接経費: 1,700千円、間接経費: 510千円)
キーワード神経科学 / アルツハイマー病
研究実績の概要

タウの細胞間伝播は、細胞外腔に存在し、凝集核としての性質を有するseed tauによって進行すると考えられる。本研究では、正常に細胞外へ分泌されるモノマータウと、seed tauをbiosensor細胞によって区別することで、どのような分子メカニズムがseed tauの細胞外放出に関与するのかを明らかにすることを目的とした。特にタウの分泌がER-Golgiを介したconventional secretionの阻害剤brefeldin Aで抑制されないという実験結果に基づき、unconventional secretion pathwayとして知られる、Type I: 細胞膜貫通型、Type II: Secretory autophagyの関与について検討した。近年Type I : 細胞膜貫通型分泌にはHSPGが関与し、HSPGの硫酸化阻害剤sodium chlorateによって阻害されることが報告されている。しかしながらsodium chlorateの投与によりseed分泌はむしろ亢進することが明らかになった。次にType II: secretory autophagyの関与を調べるためにautophagy促進剤、阻害剤をドナー細胞へ添加する実験を行った。その結果autophgy促進剤によりseedタウ量を増加させ、secretory autophagyの関与と反する結果となった。Autophagy抑制剤として用いたchloroquineの短時間処理では、細胞内のタウ量は変動しなかったが、培地中のseed tau量は上昇した。またこの分泌上昇はexosome分泌阻害剤であるGW4869やBAPTA-AMの同時投与によって阻害されたことからchloroquine刺激によるseed tau分泌にはexosomeやcalcium依存性の分泌機構が関与することが考えられた。

現在までの達成度 (段落)

平成30年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

平成30年度が最終年度であるため、記入しない。

報告書

(2件)
  • 2018 実績報告書
  • 2017 実績報告書
  • 研究成果

    (2件)

すべて 2018 2017

すべて 雑誌論文 (2件) (うち査読あり 2件、 オープンアクセス 1件)

  • [雑誌論文] In Vivo Microdialysis Method to Collect Large Extracellular Proteins from Brain Interstitial Fluid with High-molecular Weight Cut-off Probes2018

    • 著者名/発表者名
      Yamada Kaoru
    • 雑誌名

      Journal of Visualized Experiments

      巻: 139 号: 139

    • DOI

      10.3791/57869

    • 関連する報告書
      2018 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Extracellular Tau and Its Potential Role in the Propagation of Tau Pathology2017

    • 著者名/発表者名
      Yamada Kaoru
    • 雑誌名

      Frontiers in Neuroscience

      巻: 11 ページ: 667-667

    • DOI

      10.3389/fnins.2017.00667

    • 関連する報告書
      2017 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス

URL: 

公開日: 2017-04-28   更新日: 2019-12-27  

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