新規プロテオミクス法を用いた神経変性疾患の分子病態解明

• 研究領域: 脳タンパク質老化と認知症制御
• 研究課題/領域番号: 17H05693
• 研究種目: 新学術領域研究(研究領域提案型)
• 配分区分: 補助金
• 審査区分: 生物系
• 研究機関: 名古屋大学
• 研究代表者: 貝淵 弘三 名古屋大学, 医学系研究科, 教授 (00169377)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 10,660千円 (直接経費: 8,200千円、間接経費: 2,460千円); 2018年度: 5,330千円 (直接経費: 4,100千円、間接経費: 1,230千円); 2017年度: 5,330千円 (直接経費: 4,100千円、間接経費: 1,230千円)
• キーワード: 神経変性疾患 / リン酸化プロテオミクス / タウ / リン酸化シグナル伝達 / プロテオミクス / タウオパチー / シグナル伝達 / 神経疾患

研究実績の概要

本研究では神経変性疾患の分子病態基盤を明らかにするため、疾患患者由来iPS細胞に着目したシグナル伝達解析に取り組んだ。これまでに研究代表者はR406W変異が近傍のSer409リン酸化を阻害すること、当該リン酸化部位がRho-kinaseによって制御されることを見出していた。本年度では、蛋白質キナーゼ触媒ドメインを用いてMAPT-Ser409リン酸化を制御する上流キナーゼについて更なる探索を行い、新たにCaMKIIやGSK3betaがMAPT-Ser409をリン酸化することを見出した。R406W変異はCaMKIIではなくGSK3betaによるSer409リン酸化を阻害した。またR406W変異はMAPT-Ser416や-Ser422リン酸化に影響を及ぼさないことが分かった。MAPT-R406W変異導入株を用いた免疫沈降および質量分析からR406W変異により影響を受けるMAPTリン酸化部位の同定を試みたところ、R406W変異はMAPT-Thr231リン酸化に影響を及ぼしていることを示唆した。MAPTさらにMAPT免疫沈降産物を用いたMAPTインタラクトーム解析では、15種類のMAPT相互作用分子が同定され、R406W変異は細胞骨格蛋白質（ビメンチン、アクチン）との相互作用に影響を及ぼすことが示唆された。これらの結果はR406W変異がTau/MAPTのリン酸化修飾を阻害することで、神経機能に影響を及ぼしていることを示唆した。

現在までの達成度 (段落)

平成30年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

平成30年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Targeting Tyro3 ameliorates a model of PGRN-mutant FTLD-TDP via tau-mediated synaptic pathology (2018)
  • 著者名/発表者名: Fujita Kyota、Chen Xigui、Homma Hidenori、Tagawa Kazuhiko、Amano Mutsuki、Saito Ayumu、Imoto Seiya、Akatsu Hiroyasu、Hashizume Yoshio、Kaibuchi Kozo、Miyano Satoru、Okazawa Hitoshi
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 9 号: 1 ページ: 433-433
  • DOI: 10.1038/s41467-018-02821-z
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Meis1 Coordinates Cerebellar Granule Cell Development by Regulating Pax6 Transcription, BMP Signaling and Atoh1 Degradation (2018)
  • 著者名/発表者名: Owa Tomoo、Taya Shinichiro、Miyashita Satoshi、Yamashita Mariko、Adachi Toma、Yamada Koyo、Yokoyama Miwa、Aida Shogo、Nishioka Tomoki、Inoue Yukiko U.、Goitsuka Ryo、Nakamura Takuro、Inoue Takayoshi、Kaibuchi Kozo、Hoshino Mikio
  • 雑誌名: The Journal of Neuroscience 巻: 38 号: 5 ページ: 1277-1294
  • DOI: 10.1523/jneurosci.1545-17.2017
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Daple Coordinates Planar Polarized Microtubule Dynamics in Ependymal Cells and Contributes to Hydrocephalus (2017)
  • 著者名/発表者名: Maki Takagishi, Masato Sawada, Shinya Ohata, Naoya Asai, Atsushi Enomoto, Kunihiko Takahashi, Liang Weng, Kaori Ushida, Hosne Ara, Shigeyuki Matsui, Kozo Kaibuchi,3Kazunobu Sawamoto, and Masahide Takahashi.
  • 雑誌名: Cell Reports 巻: 20 号: 4 ページ: 960-972
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2017.06.089
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Discovery of long-range inhibitory signaling to ensure single axon formation (2017)
  • 著者名/発表者名: Takano Tetsuya、Wu Mengya、Nakamuta Shinichi、Naoki Honda、Ishizawa Naruki、Namba Takashi、Watanabe Takashi、Xu Chundi、Hamaguchi Tomonari、Yura Yoshimitsu、Amano Mutsuki、Hahn Klaus M.、Kaibuchi Kozo
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 8 号: 1 ページ: 33-33
  • DOI: 10.1038/s41467-017-00044-2
  • NAID: 120006325188
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著