疾患iPS細胞を用いた脳タンパク質老化モデルの構築と治療薬の開発

• 研究領域: 脳タンパク質老化と認知症制御
• 研究課題/領域番号: 17H05706
• 研究種目: 新学術領域研究(研究領域提案型)
• 配分区分: 補助金
• 審査区分: 生物系
• 研究機関: 順天堂大学
• 研究代表者: 赤松 和土 順天堂大学, 医学(系)研究科(研究院), 特任教授 (60338184)
• 研究期間 (年度): 2017-06-30 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 10,660千円 (直接経費: 8,200千円、間接経費: 2,460千円); 2018年度: 5,330千円 (直接経費: 4,100千円、間接経費: 1,230千円); 2017年度: 5,330千円 (直接経費: 4,100千円、間接経費: 1,230千円)
• キーワード: iPS細胞 / 神経細胞 / 老化 / 神経幹細胞 / 神経変性疾患 / パーキンソン病 / αシヌクレイン / 神経科学 / 神経変性

研究実績の概要

実際の患者で数十年を要する神経変性疾患の細胞老化を疾患iPS細胞由来ニューロンの短期間の培養で再現する手法として、早老症の原因タンパク質であるプロジェリンの導入やテロメア合成酵素の阻害を用いた方法が報告されているが、手技が煩雑かつ細胞への効果が均一でなく、さらにニューロンではその効果が弱いことが示されている。低分子化合物を添加することで細胞老化を促進することができれば、より簡便に晩期発症の神経変性疾患の病態を再現することが可能になると考えた。我々は化合物スクリーニングにより神経成熟を促進する低分子化合物を数種類同定し、そのうちの1種類の化合物が神経前駆細胞からニューロンへの分化効率を上昇させることを発見した。さらにこの低分子化合物の添加でiPS細胞由来ニューロンだけでなく培養細胞一般の細胞老化が促進することを多面的な表現型で確認することができた。さらに従来の方法で病態の再現が難しかった晩期発症の神経変性疾患の表現型発現までの時間を大きく短縮することを確認した。

現在までの達成度 (段落)

平成30年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

平成30年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Induced Pluripotent Stem Cells Reprogrammed with Three Inhibitors Show Accelerated Differentiation Potentials with High Levels of 2-Cell Stage Marker Expression (2019)
  • 著者名/発表者名: Nishihara Koji、Shiga Takahiro、Nakamura Eri、Akiyama Tomohiko、Sasaki Takashi、Suzuki Sadafumi、Ko Minoru S.H.、Tada Norihiro、Okano Hideyuki、Akamatsu Wado
  • 雑誌名: Stem Cell Reports 巻: 12 号: 2 ページ: 305-318
  • DOI: 10.1016/j.stemcr.2018.12.018
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Zonisamide Administration Improves Fatty Acid β-Oxidation in Parkinson's Disease. (2018)
  • 著者名/発表者名: Ueno SI, Saiki S, Fujimaki M, Takeshige-Amano H, Hatano T, Oyama G, Ishikawa KI, Yamguchi A, Nojiri S, Akamatsu W, Hattori N.
  • 雑誌名: Cells 巻: 8 号: 1 ページ: 14-14
  • DOI: 10.3390/cells8010014
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Soluble epoxide hydrolase plays a key role in the pathogenesis of Parkinson’s disease (2018)
  • 著者名/発表者名: Ren Qian、Ma Min、Yang Jun、Nonaka Risa、Yamaguchi Akihiro、Ishikawa Kei-ichi、Kobayashi Kenta、Murayama Shigeo、Hwang Sung Hee、Saiki Shinji、Akamatsu Wado、Hattori Nobutaka、Hammock Bruce D.、Hashimoto Kenji
  • 雑誌名: Proceedings of the National Academy of Sciences 巻: 115 号: 25
  • DOI: 10.1073/pnas.1802179115
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Rostrocaudal Areal Patterning of Human PSC-Derived Cortical Neurons by FGF8 Signaling (2018)
  • 著者名/発表者名: Imaizumi Kent、Fujimori Koki、Ishii Seiji、Otomo Asako、Hosoi Yasushi、Miyajima Hiroaki、Warita Hitoshi、Aoki Masashi、Hadano Shinji、Akamatsu Wado、Okano Hideyuki
  • 雑誌名: eNeuro 巻: 5 号: 2 ページ: 0368-17
  • DOI: 10.1523/eneuro.0368-17.2018
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Down-regulation of ghrelin receptors on dopaminergic neurons in the substantia nigra contributes to Parkinson's disease-like motor dysfunction. (2018)
  • 著者名/発表者名: Suda Y, Kuzumaki N, Sone T, Narita M, Tanaka K, Hamada Y, Iwasawa C, Shibasaki M, Maekawa A, Matsuo M, Akamatsu W, Hattori N, Okano H, Narita M.
  • 雑誌名: Mol Brain. 巻: 11 号: 1 ページ: 6-6
  • DOI: 10.1186/s13041-018-0349-8
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Chemical decontamination of iPS cell-derived neural cell mixtures (2018)
  • 著者名/発表者名: Mao Di、Chung Xie Khim Watson、Andoh-Noda Tomoko、Qin Ying、Sato Shin-ichi、Takemoto Yasushi、Akamatsu Wado、Okano Hideyuki、Uesugi Motonari
  • 雑誌名: Chem Commun (Camb). 1355 巻: 54 号: 11 ページ: 1355-1358
  • DOI: 10.1039/c7cc08686e
  • 査読あり
• [雑誌論文] Escape from Pluripotency via Inhibition of TGF-β/BMP and Activation of Wnt Signaling Accelerates Differentiation and Aging in hPSC Progeny Cells (2017)
  • 著者名/発表者名: Fujimori Koki、Matsumoto Takuya、Kisa Fumihiko、Hattori Nobutaka、Okano Hideyuki、Akamatsu Wado
  • 雑誌名: Stem Cell Reports. 巻: 9 号: 5 ページ: 1675-1691
  • DOI: 10.1016/j.stemcr.2017.09.024
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Evidence that phosphorylated ubiquitin signaling is involved in the etiology of Parkinson’s disease (2017)
  • 著者名/発表者名: Shiba-Fukushima Kahori、Ishikawa Kei-Ichi、Inoshita Tsuyoshi、Izawa Nana、Takanashi Masashi、Sato Shigeto、Onodera Osamu、Akamatsu Wado、Okano Hideyuki、Imai Yuzuru、Hattori Nobutaka
  • 雑誌名: Human Molecular Genetics 巻: 26 ページ: 3172-3185
  • DOI: 10.1093/hmg/ddx201
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Generation of neural cells using iPSCs from sleep bruxism patients with 5-HT2A polymorphism (2017)
  • 著者名/発表者名: Hoashi Y, Okamoto S, Abe Y, Matsumoto T, Tanaka J, Yoshida Y, Imaizumi K, Mishima K, Akamatsu W, Okano H, Baba K
  • 雑誌名: Journal of Prosthodontic Research 巻: 61 号: 3 ページ: 242-250
  • DOI: 10.1016/j.jpor.2016.11.003
  • NAID: 130006076280
  • ISSN: 1883-1958, 1883-9207
  • 査読あり
• [雑誌論文] Assessment of Mitophagy in iPS Cell-Derived Neurons. (2017)
  • 著者名/発表者名: Ishikawa KI, Yamaguchi A, Okano H, Akamatsu W.
  • 雑誌名: Methods Mol Biol. 巻: - ページ: 1-9
  • DOI: 10.1007/7651_2017_10
  • ISBN: 9781493977499, 9781493977505
  • 査読あり
• [雑誌論文] Changeability of the fully methylated status of the 15q11.2 region in induced pluripotent stem cells derived from a patient with Prader-Willi syndrome. (2016)
  • 著者名/発表者名: Okuno H, Nakabayashi K, Abe K, Ando T, Sanosaka T, Kohyama J, Akamatsu W, Ohyama M, Takahashi T, Kosaki K, Okano H.
  • 雑誌名: Congenit Anom (Kyoto) 巻: Dec 21 号: 4 ページ: 96-103
  • DOI: 10.1111/cga.12206
  • NAID: 130008142312
  • 査読あり
• [学会発表] Patient-specific iPS cells for neural disease modeling and drug screening (2018)
  • 著者名/発表者名: 赤松和土
  • 学会等名: 国際シンポジウム早老症と関連疾患 2018（RECQ2018）
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] iPS細胞を用いた神経疾患の病態解析 (2018)
  • 著者名/発表者名: 赤松和土
  • 学会等名: iCell Users' Meeting 2018
  • 招待講演
• [学会発表] Patient-specific iPS cells for neural disease modeling and drug screening (2017)
  • 著者名/発表者名: 赤松和土
  • 学会等名: 65th Annual Meeting of Japanese Association for Dental Research
  • 国際学会 / 招待講演
• [産業財産権] 神経細胞の成熟老化促進剤 (2018)
  • 発明者名: 赤松和土
  • 権利者名: 赤松和土
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 2018-077304
  • 出願年月日: 2018