神経変性疾患の治療法開発に向けたオートファジー関連分子の病態解明

• 研究領域: 脳タンパク質老化と認知症制御
• 研究課題/領域番号: 17H05708
• 研究種目: 新学術領域研究(研究領域提案型)
• 配分区分: 補助金
• 審査区分: 生物系
• 研究機関: 産業医科大学
• 研究代表者: 足立 弘明 産業医科大学, 医学部, 教授 (40432257)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2018年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円); 2017年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円)
• キーワード: オートファジー / dynactin1 / TRAPPC9 / 神経変性 / ポリグルタミン病 / 認知症 / オートファゴソーム / リソソーム / 神経変性疾患 / フラボノール / 病態抑止治療 / ケンペロール / アンドロゲン受容体 / Atrophin-1

研究実績の概要

ポリグルタミン病や認知症などの神経変性疾患では、分子シャペロンーユビキチンープロテアソーム系(UPS)やオートファジーの機能を凌駕して変異蛋白質が凝集して蓄積し、この過程に神経毒性が存在し神経変性が惹起される。有効な治療法は、病因蛋白質の異常な凝集を抑止したり、蓄積する量を減らすことで達成される。本研究では、オートファジーの制御メカニズム及びオートファゴソーム形成の分子機構の解明を目指して、オートファゴソームとリソソームの融合におけるdynactin1とTRAPPC9の役割を検討した。Two-hybrid法、免疫沈降法により、dynactin1とTRAPPC9はインターアクションした。運動ニューロン細胞NSC34細胞において、Western blot、RFP-GFP-LC3 レポーターアッセイ、電顕及びLC3の免疫電顕などの手法を用いて、dynactin1とTRAPPC9によるオートファゴソームとリソソームの融合に関して検討し、神経変性との関連も検討した。dynactin1とTRAPPC9をノックダウンすると、オートファゴソームとリソソームの融合が障害された。TRAPPC9はdynactin1、LC3-llやリソソームのマーカーであるLamp1とインターアクションした。また、dynactin1のノックダウンで、変異SOD1蛋白質の発現量が増加した。以上の結果から、dynactin1はTRAPPC9を介してオートファゴソームとリソソームの融合に関わり、神経変性の原因となる病因蛋白質の分解に関与することが判明した。Dynactin1及びTRAPPC9は、それぞれ分子量が150 KD程度の大きなタンパク質であり、様々な機能ドメインから構成され、TRAPPC9は他の種類のサブユニットと複雑なコンプレックスを構成している。今後は、これらの機能ドメインを同定することが課題である。

現在までの達成度 (段落)

平成30年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

平成30年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Tandem-genotypes: robust detection of tandem repeat expansions from long DNA reads (2019)
  • 著者名/発表者名: Satomi Mitsuhashi, Martin C. Frith, Takeshi Mizuguchi, Satoko Miyatake, Tomoko Toyota, Hiroaki Adachi, Yoko Oma, Yoshihiro Kino, Hiroaki Mitsuhashi, Naomichi Matsumoto
  • 雑誌名: Genome Biology 巻: 20 号: 1 ページ: 58-58
  • DOI: 10.1186/s13059-019-1667-6
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] DNA methylation inhibitor attenuates polyglutamine-induced neurodegeneration by regulating Hes5 (2019)
  • 著者名/発表者名: Kondo N, Tohnai G, Sahashi K, Iida M, Kataoka M, Nakatsuji H, Tsutsumi Y, Hashizume A, Adachi H, Koike H, Shinjo K, Kondo Y, Sobue G, Katsuno M.
  • 雑誌名: EMBO Mol Med 巻: none 号: 5
  • DOI: 10.15252/emmm.201708547
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Disease Affects Bdnf Expression in Synaptic and Extrasynaptic Regions of Skeletal Muscle of Three SBMA Mouse Models (2019)
  • 著者名/発表者名: Halievski K, Nath SR, Katsuno M, Adachi H, Sobue G, Breedlove SM, Lieberman AP, Jordan CL.
  • 雑誌名: Int J Mol Sci 巻: 20 号: 6 ページ: 1314-1314
  • DOI: 10.3390/ijms20061314
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Detecting a long insertion variant in SAMD12 by SMRT sequencing: implications of long-read whole-genome sequencing for repeat expansion diseases (2018)
  • 著者名/発表者名: Mizuguchi Takeshi、Toyota Tomoko、Adachi Hiroaki、Miyake Noriko、Matsumoto Naomichi、Miyatake Satoko
  • 雑誌名: Journal of Human Genetics 巻: 64 号: 3 ページ: 191-197
  • DOI: 10.1038/s10038-018-0551-7
  • 査読あり
• [雑誌論文] Systemic overexpression of SQSTM1/p62 accelerates disease onset in a SOD1H46R-expressing ALS mouse model (2018)
  • 著者名/発表者名: Mitsui S, Otomo A, Nozaki M, Ono S, Sato K, Shirakawa R, Adachi H, Aoki M, Sobue G, Shang HF, Hadano S
  • 雑誌名: Mol Brain 巻: 11 号: 1 ページ: 30-30
  • DOI: 10.1186/s13041-018-0373-8
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Increased expression level of Hsp70 in the inner ears of mice by exposure to low frequency noise. (2018)
  • 著者名/発表者名: Ninomiya H, Ohgami N, Oshino R, Kato M, Ohgami K, Li X, Shen D, Iida M, Yajima I, Angelidis CE, Adachi H, Katsuno M, Sobue G, Kato M.
  • 雑誌名: Hear Res 巻: - ページ: 49-54
  • DOI: 10.1016/j.heares.2018.02.006
  • NAID: 120006517664
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Pre-clinical symptoms of SBMA may not be androgen-dependent: Implications from two SBMA mouse models. (2018)
  • 著者名/発表者名: Xu Y, Halievski K, Katsuno M, Adachi H, Sobue G, Breedlove M, Jordan CL.
  • 雑誌名: Hum Mol Genet in press 巻: 未 号: 14 ページ: 2425-2442
  • DOI: 10.1093/hmg/ddy142
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Myoclonia continua in primary central nervous system natural killer/T-cell lymphoma, nasal type. (2017)
  • 著者名/発表者名: Toyota T, Sennari Y, Okada K, Kawahara A, Tsukada J, Shimajiri S, Adachi H.
  • 雑誌名: Neurology 巻: 88 号: 3 ページ: 329-330
  • DOI: 10.1212/wnl.0000000000003515
  • 査読あり
• [雑誌論文] Coexisting infectious diseases on admission as a risk factor for mechanical ventilation in patients with Guillain–Barré syndrome (2017)
  • 著者名/発表者名: Kobori S, Kubo T, Otani M, Muramatsu K, Fujino Y, Adachi H, Horiguchi H, Fushimi K, Matsuda S.
  • 雑誌名: Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｙ 巻: 27 号: 7 ページ: 311-316
  • DOI: 10.1016/j.je.2016.07.003
  • NAID: 130005709468
  • ISSN: 0917-5040, 1349-9092
  • 査読あり
• [学会発表] Dynactin-1 implicates autophagosome-lysosome fusion defects in the pathogenesis of neurodegenerative diseases (2019)
  • 著者名/発表者名: Adachi H
  • 学会等名: Neuroscience 2018
  • 国際学会
• [学会発表] オートファジーによる神経変性疾患の病因蛋白質の分解とその治療への応用 (2018)
  • 著者名/発表者名: 足立弘明
  • 学会等名: 臨床ストレス応答学会
• [学会発表] Effects of Quercetin in cellular models of neurodegenerative diseases. (2017)
  • 著者名/発表者名: Adachi H
  • 学会等名: 第40回神経科学大会
• [学会発表] Effects of induction of autophagy in cellular models of neurodegenerative diseases. (2017)
  • 著者名/発表者名: Adachi H
  • 学会等名: The XXIII World Congress of Neurology
• [学会発表] Induction of autophagy enhances degradation of causative proteins in cellular models of neurodegenerative diseases. (2017)
  • 著者名/発表者名: Adachi H
  • 学会等名: Neuroscience 2017