TRIMファミリータンパク質による抗原提示制御

• 研究領域: ネオ・セルフの生成・機能・構造
• 研究課題/領域番号: 17H05784
• 研究種目: 新学術領域研究(研究領域提案型)
• 配分区分: 補助金
• 審査区分: 生物系
• 研究機関: 北海道大学
• 研究代表者: 畠山 鎮次 北海道大学, 医学研究院, 教授 (70294973)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 7,800千円 (直接経費: 6,000千円、間接経費: 1,800千円); 2018年度: 3,900千円 (直接経費: 3,000千円、間接経費: 900千円); 2017年度: 3,900千円 (直接経費: 3,000千円、間接経費: 900千円)
• キーワード: ユビキチン / TRIMタンパク質 / MHC / ネオセルフ抗原 / プロテアソーム / 抗原提示

研究実績の概要

免疫担当細胞のシグナル伝達過程において、リン酸化、アセチル化、ユビキチン化などのタンパク質翻訳後修飾が重要な役割を果たしている。特に自然免疫のシグナル伝達系（NF-κBシグナルなど）においてユビキチン化の巧妙な調節システムが明らかになっている。免疫疾患の発症において、獲得免疫を担当するT細胞やB細胞が「新規自己抗原（ネオセルフ抗原）」の認識が関与している可能性がある。T細胞やB細胞のセレクション過程に異常も想定される場合もあるが、抗原側（新規抗原発現）の質的及び量的な異常が、これらの免疫細胞を活性化させることで疾患が発症することも推定され、抗原提示を司るユビキチンシステムの解析は重要と考えられている。ヒト遺伝子上には、E3ユビキチンリガーゼ遺伝子が約600遺伝子あることが推測されており、申請者が解析してきたTRIM型E3ファミリーの遺伝子も、ヒトゲノムにおいて大きな遺伝子ファミリー（約70遺伝子）を形成していることが判明している。そしてHLAクラスI遺伝子領域内には、８つのTRIM遺伝子が存在し、獲得免疫の免疫応答に関与することが推定されている。MHC発現細胞に各TRIM遺伝子をノックダウンさせた状態で、抗原提示細胞側のMHC分子の発現レベルの変動調べたところ、MHCクラスII抗原の発現を変動させるTRIMタンパク質が存在することが判明した。このTRIMタンパク質とMHCクラスII抗原の発現を制御するタンパク質の関係をプロテオミクス解析等の生化学的研究を進めた。

現在までの達成度 (段落)

平成30年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

平成30年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Loss of TRIM29 Alters Keratin Distribution to Promote Cell Invasion in Squamous Cell Carcinoma. (2018)
  • 著者名/発表者名: Yanagi T, Watanabe M, Hata H, Kitamura S, Imafuku K, Yanagi H, Homma A, Wang L, Takahashi H, Shimizu H, Hatakeyama S.
  • 雑誌名: Cancer Res 巻: 78 号: 24 ページ: 6795-6806
  • DOI: 10.1158/0008-5472.can-18-1495
  • 査読あり
• [雑誌論文] Brain-Derived Neurotrophic Factor Improves Limited Exercise Capacity in Mice With Heart Failure (2018)
  • 著者名/発表者名: Matsumoto Junichi、et al. Hatakeyama Shigetsugu、Matsumoto Masaki、Nakayama Keiichi I.、Otsuka Yutaro、Sabe Hisataka、Tsutsui Hiroyuki、Anzai Toshihisa
  • 雑誌名: Circulation 巻: 138 号: 18 ページ: 2064-2066
  • DOI: 10.1161/circulationaha.118.035212
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Anti-Sez6l2 antibody, detected in a patient with immune-mediated cerebellar ataxia, inhibits complex formation of GluR1 and Sez6l2 (2018)
  • 著者名/発表者名: Yaguchi, H., Yabe, I., Takahashi, H., Watanabe, M., Nomura, T., Kano, T., Watanabe, M. and Hatakeyama, S.
  • 雑誌名: J. Neurol. 巻: 265 号: 4 ページ: 962-965
  • DOI: 10.1007/s00415-018-8785-z
  • 査読あり
• [雑誌論文] TRIM59 promotes gliomagenesis by inhibiting TC45 dephosphorylation of STAT3 (2018)
  • 著者名/発表者名: Sang, Y., Li, Y., Song, L., Alvarez, A.A., Zhang, W., Lv, D., Tang, J., Liu, F., Chang, Z., Hatakeyama, S., Hu, B., Cheng, S. and Feng, H.
  • 雑誌名: Cancer Res. 巻: 78 号: 7 ページ: 1792-1804
  • DOI: 10.1158/0008-5472.can-17-2774
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] TRIM Family Proteins: Roles in Autophagy, Immunity and Carcinogenesis. (2017)
  • 著者名/発表者名: Hatakeyama, S
  • 雑誌名: Trends Biochem. Sci. 巻: 42 号: 4 ページ: 297-311
  • DOI: 10.1016/j.tibs.2017.01.002
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Fine-tuning of thymocyte development by ubiquitination-mediated stability control of the ESCRT protein CHMP5 (2017)
  • 著者名/発表者名: Watanabe, M. and Hatakeyama, S.
  • 雑誌名: Cell. Moll. Immnol. 巻: 14 号: 12 ページ: 957-959
  • DOI: 10.1038/cmi.2017.91
  • 査読あり
• [学会発表] TRIMファミリーの機能解析 (2019)
  • 著者名/発表者名: 畠山鎮次
  • 学会等名: 第２回ユビキチン研究会
  • 国際学会
• [学会発表] Comprehensive identification of E3 ubiquitin ligase substrates by fusion of TUBE and ligase trapping methods (2018)
  • 著者名/発表者名: Masashi watanabe, Shigetsugu Hatakeyama
  • 学会等名: The 2nd GI-CoRE GSQ, GSB & IGM Joint Symposium
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] TRIMタンパク質の機能と病理学的解析 (2018)
  • 著者名/発表者名: 畠山鎮次
  • 学会等名: 第１回ユビキチン研究会
• [学会発表] ＴＲＩＭファミリータンパク質が関与する疾患 (2017)
  • 著者名/発表者名: 畠山鎮次
  • 学会等名: 第24回分子皮膚科学フォーラム
  • 招待講演
• [学会発表] ＴＲＩＭファミリータンパク質による細胞機能制御 (2017)
  • 著者名/発表者名: 畠山鎮次
  • 学会等名: GU Cancer Forum 2017
  • 招待講演
• [図書] 人体の構造と機能[2] 生化学 第14版 (2019)
  • 著者名/発表者名: 畠山 鎮次
  • 総ページ数: 304
  • 出版者: 医学書院
  • ISBN: 9784260035569