アンコンベンショナルT細胞の分化と機能におけるネオ・セルフ抗原の関与とその役割

• 研究領域: ネオ・セルフの生成・機能・構造
• 研究課題/領域番号: 17H05787
• 研究種目: 新学術領域研究(研究領域提案型)
• 配分区分: 補助金
• 審査区分: 生物系
• 研究機関: 千葉大学
• 研究代表者: 木村 元子 千葉大学, 大学院医学研究院, 准教授 (00345018)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 7,800千円 (直接経費: 6,000千円、間接経費: 1,800千円); 2018年度: 3,900千円 (直接経費: 3,000千円、間接経費: 900千円); 2017年度: 3,900千円 (直接経費: 3,000千円、間接経費: 900千円)
• キーワード: iNKT細胞 / NKT2細胞 / CD69 / 胸腺 / 運命決定 / 前駆細胞 / NKT細胞 / TCR / 免疫学

研究実績の概要

iNKT細胞は、胸腺内で正の選択を受け分化し、異なる「エフェクター機能」を有する各iNKT細胞サブセットへと分化する。すなわち、IFNgを産生するPLZFlowT-bethi NKT1細胞、IL-4を産生するPLZFhiT-betlow NKT2細胞、IL-17を産生するPLZFmedRorgthi NKT17細胞であるが、その分化運命決定の分子機構は不明である。私たちは、各iNKT細胞サブセットへの分化の違いが、胸腺における正の選択の際の抗原（ネオセルフ）の違いによるのではないかと考え研究を進めている。これまでにT細胞の活性化マーカーとして知られているCD69分子を欠損したマウスでは、NKT2細胞の顕著な低下が認められることを発見した。そして、この分化の違いは、正の選択を受けた直後の未成熟なCD24+iNKT細胞におけるCD69の発現の違いによるものであることが示唆された。しかし、その分子機構はわかっていなかった。
平成30年度に行った実験結果から、NKT2細胞の前駆細胞は、CD69の発現が高く、S1P1の細胞表面への発現を抑制することで、分化過程にあるNKT2前駆細胞を胸腺内に長くとどまらせることで、NKT2細胞への分化成熟を完遂させることが判明した。つまり、NKT2細胞への分化には、その前駆細胞が胸腺内に長くとどまる必要があることがわかった。一方で、NKT1細胞やNKT17の前駆細胞は、CD69の発現が低く、その分化にCD69は必要ないことがわかった。この結果は、各種iNKT細胞サブセットの分化運命決定は、分化段階の非常に初期段階に起こること、ネオセルフ抗原の違いによりもたらされる可能性を示唆するものである。この成果は論文としてまとめ、Nature Communications誌に掲載された。

現在までの達成度 (段落)

平成30年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

平成30年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [国際共同研究] national cancer institute(米国)
• [国際共同研究] 国立衛生研究所 国立がん研究所 (NCI/ NIH)(米国)
• [雑誌論文] Ezh2 controls development of natural killer T cells, which cause spontaneous asthma-like pathology (2019)
  • 著者名/発表者名: Tumes, D., Hirahara, K., Papadopoulos, M., Shinoda, K., Onodera, A., Kumagai, J., Yip, KH., Pant, H., Kokubo, K., Masahiro, K., Aoki, A., Obata-Ninomiya, K., Yokoyoda, K., Endo, Y., Kimura, MY., Nakayama, T.
  • 雑誌名: Journal of Allergy and Clinical Immunology 巻: 0091-6749(19) 号: 2 ページ: 30340-9
  • DOI: 10.1016/j.jaci.2019.02.024
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] A new therapeutic target: the CD69-Myl9 system in immune responses (2019)
  • 著者名/発表者名: Kimura Motoko Y.、Koyama-Nasu Ryo、Yagi Ryoji、Nakayama Toshinori
  • 雑誌名: Seminars in Immunopathology 巻: - 号: 3 ページ: 349-358
  • DOI: 10.1007/s00281-019-00734-7
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 胸腺内T細胞分化制御機構 (2018)
  • 著者名/発表者名: Kimura, M.Y.
  • 雑誌名: Chiba medical journal 巻: 94E 号: 3 ページ: 19-23
  • DOI: 10.20776/S03035476-94E-3-P19
  • NAID: 120006489910
  • URL: https://opac.ll.chiba-u.jp/da/curator/105204/
  • 年月日: 2018-06-01
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] CD69 prevents PLZFhi innate precursors from prematurely exiting the thymus and aborting NKT2 cell differentiation (2018)
  • 著者名/発表者名: Kimura Motoko Y.、Igi Akemi、Hayashizaki Koji、Mita Yukiyoshi、Shinzawa Miho、Kadakia Tejas、Endo Yukihiro、Ogawa Satomi、Yagi Ryoji、Motohashi Shinichiro、Singer Alfred、Nakayama Toshinori
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 9 号: 1 ページ: 3749-3749
  • DOI: 10.1038/s41467-018-06283-1
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Crucial role of CD69 in anti-tumor immunity through regulating the exhaustion of tumor-infiltrating T cells (2018)
  • 著者名/発表者名: Mita Y, Kimura MY, Hayashizaki K, Koyama-Nasu R, Ito T, Motohashi S, Okamoto Y & Nakayama T
  • 雑誌名: International Immunology 巻: 30 号: 12 ページ: 559-567
  • DOI: 10.1093/intimm/dxy050
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Crucial role for CD69 in allergic inflammatory responses: CD69-Myl9 system in the pathogenesis of airway inflammation (2017)
  • 著者名/発表者名: Kimura Motoko Y.、Hayashizaki Koji、Tokoyoda Koji、Takamura Shiki、Motohashi Shinichiro、Nakayama Toshinori
  • 雑誌名: Immunol. Rev. 巻: 278 号: 1 ページ: 87-100
  • DOI: 10.1111/imr.12559
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] CD69 regulates T cell exhaustion at the tumor microenvironment (2019)
  • 著者名/発表者名: Kimura M.Y.
  • 学会等名: 3rd Annual CU-UCSD cMAV Symposium, UC San Diego, San Diego
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] The role of CD69 on iNKT cell development in the thymus (2018)
  • 著者名/発表者名: Kimura M.Y., Igi, A., Hayashizaki K., Mita Y., Endo, Y., Ogawa, S., Singer, A. and Nakayama, T.
  • 学会等名: KAI International Meeting 2018, Sejong University Convention Center, Seoul, Korea
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] CD69 regulates T-cell exhaustionin the tumor microenvironment (2018)
  • 著者名/発表者名: Kimura M.Y., Mita Y. and Nakayama, T.
  • 学会等名: Pusan National University, Busan, Korea
  • 招待講演
• [学会発表] The role of CD69 on iNKT cell development in the thymus (2018)
  • 著者名/発表者名: Kimura M.Y.
  • 学会等名: 2018 NIH Thymus symposium, Bethesda
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] CD69-Myl9 system regulates pathogenesis of inflammatory disorders (2018)
  • 著者名/発表者名: Kimura M.Y., Hayashizaki K. and Nakayama T.
  • 学会等名: The 2nd Chiba University-UC San Diego Symposium "Mucosal Immunology, Allergy and Vaccine"
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Role of CD69 on iNKT cell development in the thymus (2018)
  • 著者名/発表者名: Kimura M.Y., Hayashizaki, K., Yagi, R., Endo, Y., Motohashi, S. and Nakayama, T.
  • 学会等名: The 47th Annual Meeting of The Japanese Society for Immunology
• [学会発表] CD69による抗腫瘍免疫制御 (2018)
  • 著者名/発表者名: 三田恭義、木村元子、那須亮、本橋新一郎、岡本美孝、中山俊憲
  • 学会等名: 第７７回日本癌学会学術総会
• [学会発表] CD69による抗腫瘍免疫制御 (2018)
  • 著者名/発表者名: 三田恭義、木村元子、那須亮、本橋新一郎、岡本美孝、中山俊憲
  • 学会等名: 第２２回日本がん免疫学会総会
• [学会発表] 胸腺内細胞分化におけるCD69の重要性 (2018)
  • 著者名/発表者名: 木村元子、伊木明美、林崎浩史、遠藤将大、中山俊憲
  • 学会等名: 第83回日本インターフェロン・サイトカイン学術集会 ＊大会長特別枠講演
• [学会発表] 胸腺内細胞分化におけるCD69の重要性 (2018)
  • 著者名/発表者名: 木村元子
  • 学会等名: Kyoto T Cell Conference 第28回学術集会
• [学会発表] CD69-Myl9 system regulates pathogenesis of inflammatory disorders (2018)
  • 著者名/発表者名: Kimura M.Y., Hayashizaki K. and Nakayama T
  • 学会等名: The 2nd Chiba University-UC San Diego Symposium "Mucosal Immunology, Allergy and Vaccine"
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Myosin light chain 9 and 12 are functional ligands for CD69 that regulate airway inflammation (2017)
  • 著者名/発表者名: Kimura M.Y., Hayashizaki K. and Nakayama T.
  • 学会等名: The 5th Annual Meeting of the International Cytokine and Interferon Society
  • 国際学会 / 招待講演
• [備考] 千葉大学大学院医学研究院免疫発生学
  • URL: https://www.m.chiba-u.ac.jp/class/meneki/
• [備考] 千葉大学大学院医学研究院免疫発生学
  • URL: http://www.m.chiba-u.ac.jp/class/meneki/