腫瘍浸潤B細胞がT細胞に提示するがんネオセルフ抗原の同定

• 研究領域: ネオ・セルフの生成・機能・構造
• 研究課題/領域番号: 17H05803
• 研究種目: 新学術領域研究(研究領域提案型)
• 配分区分: 補助金
• 審査区分: 生物系
• 研究機関: 東京理科大学
• 研究代表者: 北村 大介 東京理科大学, 研究推進機構生命医科学研究所, 教授 (70204914)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 7,800千円 (直接経費: 6,000千円、間接経費: 1,800千円); 2018年度: 3,900千円 (直接経費: 3,000千円、間接経費: 900千円); 2017年度: 3,900千円 (直接経費: 3,000千円、間接経費: 900千円)
• キーワード: がん / 免疫学 / 抗体 / B細胞 / T細胞 / 癌

研究実績の概要

腫瘍組織に浸潤するB細胞とT細胞の細胞数は患者の予後と正の相関を示すことが報告されている。腫瘍浸潤B細胞（TIB）は、抗原受容体のクラススイッチ・親和性成熟を経ていることから何らかのがん抗原に反応し活性化しており、また、がん抗原をT細胞へ提示していると思われる。そこで、がん患者の腫瘍組織に浸潤するTIBを単離し、CD40リガンドとBAFを発現させたフィーダー細胞上で培養して、さらにBach2を遺伝子導入することによって長期に培養可能な方法を確立した。また、Bach2の活性を抑制するhemeを培養に添加することにより、このTIB細胞の形質細胞への分化を誘導し抗体産生を促進する方法も見出した。こうして培養上清中に得られた抗体を用いて、TIBの元のがん組織切片を免疫染色したところ、腫瘍細胞が染色される例が見出された。これらTIB細胞をクローン化し、がん抗原に特異的な抗体を産生するTIBクローンを選択している。
また、このTIBクローンをマウス個体に移入し、個体内で抗体産生細胞に分化させることにより、がんを標的としたB細胞療法を計画している。この目的のために、タモキシフェンで制御可能なBach2-ERT2融合遺伝子を作製し、これをTIB細胞に導入した。このTIB細胞はタモキシフェンを添加しない培養では形質細胞に分化した。したがって、この細胞を個体に移入すれば体内で抗体を産生すると思われる。

現在までの達成度 (段落)

平成30年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

平成30年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] PRMT5 is essential for B cell development and germinal center dynamics. (2019)
  • 著者名/発表者名: Litzler, L.C., Zahn, A., Meli, A.P., Hebert, S., Patenaude, A., Methot, S.P., Sprumont, A., Bois, T., Kitamura, D., Costantino, S., King, I.L., Kleinman, C.L., Richard, S., Di Noia, J.M.
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 10 号: 1 ページ: 22-22
  • DOI: 10.1038/s41467-018-07884-6
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Transcription Factor STAT3 Serves as a negative regulator controlling IgE class switching in mice. (2018)
  • 著者名/発表者名: Dascani, P., Ding, C., Kong, K., Tieri, D., Hu, X., Zhang, H., Kitamura, D., Bolli, R., Rouchka, E.C., Yan, J.
  • 雑誌名: ImmunoHorizens 巻: 2 号: 11 ページ: 349-362
  • DOI: 10.4049/immunohorizons.1800069
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] IL-9 receptor signaling in memory B cells regulates humoral recall responses. (2018)
  • 著者名/発表者名: Takatsuka, S., Yamada, H., Haniuda, K., Saruwatari, H., Ichihashi, M., Renauld, J.-C. and Kitamura, D.
  • 雑誌名: Nature Immunology 巻: 19 号: 9 ページ: 1025-1034
  • DOI: 10.1038/s41590-018-0177-0
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] A splenic IgM memory subset with antibacterial specificities is sustained from persistent mucosal responses. (2018)
  • 著者名/発表者名: Le Gallou, S., Zhou, Z., Thai, L.H., Fritzen, R., de Los Aires, A.V., Megret, J., Yu, P., Kitamura, D., Bille, E., Tros, F., Nassif, X., Charbit, A., Weller, S., Weill, J.C. and Reynaud, C.A.
  • 雑誌名: Journal of Experimental Medicine 巻: 215 号: 8 ページ: 2035-2053
  • DOI: 10.1084/jem.20180977
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Cbl ubiquitin ligases control B cell exit from the germinal-center reaction. (2018)
  • 著者名/発表者名: Li, X., Gadzinsky, A., Gong, L., Tong, H., Calderon, V., Li, Y., Kitamura, D., Klein, U., Langdon, W.Y., Hou, F., Zou, Y.R. and Gu, H.
  • 雑誌名: Immunity 巻: 48 号: 3 ページ: 530-541
  • DOI: 10.1016/j.immuni.2018.03.006
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Host DNases prevent vascular occlusion by neutrophil extracellular traps (2017)
  • 著者名/発表者名: Jimenez-Alcazar Miguel、Rangaswamy Chandini、Panda Rachita、Bitterling Josephine、Simsek Yashin J.、Long Andy T.、Bilyy Rostyslav、Krenn Veit、Renn? Christoph、Renn? Thomas、Kluge Stefan、Panzer Ulf、Mizuta Ryushin、Mannherz Hans Georg、Kitamura Daisuke、Herrmann Martin、Napirei Markus、Fuchs Tobias A.
  • 雑誌名: Science 巻: 358 号: 6367 ページ: 1202-1206
  • DOI: 10.1126/science.aam8897
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] The AID-Cre-ERT2 model: A tool for monitoring B cell immune responses and generating selective hybridomas. (2017)
  • 著者名/発表者名: Le Gallou, S., Nojima, T., Kitamura, D., Weill, J.C. and Reynaud, C.A.
  • 雑誌名: Methods Mol. Biol. 巻: 1623 ページ: 243-251
  • DOI: 10.1007/978-1-4939-7095-7_19
  • ISBN: 9781493970940, 9781493970957
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] In Vitro-Induced Germinal Center B Cell Culture System (2017)
  • 著者名/発表者名: Haniuda Kei, Nojima Takuya and Kitamura Daisuke
  • 雑誌名: Methods in Molecular Biology 巻: 1623 ページ: 125-133
  • DOI: 10.1007/978-1-4939-7095-7_11
  • ISBN: 9781493970940, 9781493970957
  • 査読あり
• [学会発表] Mechanisms for Memory B-Cell Formation and Function: Possible Implications for Vaccination. (2019)
  • 著者名/発表者名: Daisuke Kitamura
  • 学会等名: The 3rd Annual Chiba University-UCSD Symposium on Mucosal Immunology, Allergy and Vaccines
  • 国際学会
• [学会発表] Regulatory Mechanisms for Memory B Cell Development and Function. (2018)
  • 著者名/発表者名: Daisuke Kitamura
  • 学会等名: KEYSTONE SYMPOSIA, B Cells: Mechanisms in Immunity and Autoimmunity.
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] IL-9 receptor signaling in memory B cells regulates humoral recall responses. (2018)
  • 著者名/発表者名: Daisuke Kitamura
  • 学会等名: 2nd International Innovation Dialogue on Genome Engineering Animal Models and Biomedical Research Symposium.
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] B細胞による獲得免疫応答とその制御メカニズム (2018)
  • 著者名/発表者名: 北村大介
  • 学会等名: 第4回川島カンファレンス
  • 招待講演
• [学会発表] Therapeutic potential of tumor-infiltrating B cells. (2018)
  • 著者名/発表者名: Shohei Asami, Nguyen T. Dat, Xinying Wang, Dominika Papiernik, Toshihiro Suzuki, Tetsuya Nakatsura and Daisuke Kitamura
  • 学会等名: 第47回日本免疫学会学術集会
• [学会発表] B細胞クローン法のヒトB細胞への応用 (2017)
  • 著者名/発表者名: 北村大介
  • 学会等名: 第45回日本臨床免疫学会総会
  • 招待講演
• [学会発表] In vitro 抗体産生細胞作製とがん治療 (2017)
  • 著者名/発表者名: 北村大介
  • 学会等名: 東京理科大学・国立がん研究センター合同シンポジウム「ハイパーアシスト医療システム実現に向けて」
• [学会発表] Bリンパ球細胞の独自培養技術を活用した新規抗腫瘍薬の開発 (2017)
  • 著者名/発表者名: 北村大介
  • 学会等名: BioJapan 2017
• [産業財産権] 特定抗原特異的抗体を産生する細胞のスクリーニング方法 (2018)
  • 発明者名: 馬渡達也, 中石智之, 北寛, 吉田慎一, 北野光昭, 北村大介
  • 権利者名: 馬渡達也, 中石智之, 北寛, 吉田慎一, 北野光昭, 北村大介
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 2018-235794
  • 出願年月日: 2018