ネオ・セルフ抗原認識を細胞分化制御に転換する核内装置の解明

• 研究領域: ネオ・セルフの生成・機能・構造
• 研究課題/領域番号: 17H05805
• 研究種目: 新学術領域研究(研究領域提案型)
• 配分区分: 補助金
• 審査区分: 生物系
• 研究機関: 国立研究開発法人理化学研究所
• 研究代表者: 谷内 一郎 国立研究開発法人理化学研究所, 生命医科学研究センター, チームリーダー (20284573)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 7,800千円 (直接経費: 6,000千円、間接経費: 1,800千円); 2018年度: 3,900千円 (直接経費: 3,000千円、間接経費: 900千円); 2017年度: 3,900千円 (直接経費: 3,000千円、間接経費: 900千円)
• キーワード: 抗原認識 / T細胞 / TCR信号 / 転写因子 / 免疫学 / 細胞分化 / 核内制御 / TCRシグナル

研究実績の概要

当該新学術領域ネオ・セルフでは新たな抗原提示形態を介した抗原認識が関与する免疫応答のメカニズムを多角的な視点で解明することを中心課題に据えている。本研究は、ネオ・セルフ抗原認識に伴うTCR信号の変化が如何に病的なT細胞分化に繋がるか理解することを目的に、ヘルパー/キラー系列決定を制御する核内機構をモデルに、Thpok遺伝子座内のThpokサイレンサー上で起こる分子応答の解明を目指した研究を行った。Thpokサイレンサー領域の機能制御にはBcl11b転写因子のC末端のZn-finger領域が重要であることを解明したことから、本研究では以下の2項目を設定し、研究を実施した。
1. Bcl11b転写因子と会合する分子の同定とBcl11b翻訳後修飾の生理的意義の解析.
2. Site-specific ChIP法の応用によるThpokサイレンサー上の制御分子の同定.
1についてはBirA酵素により生体内でBcl11bタンパクをビオチン化する実験系を構築し、野生型とC末端Zn-finger領域を欠損する変異型Bcl11bに会合する分子の網羅的同定と比較により、C末端Zn-finger領域を介してBcl11bと会合する候補分子群を同定した。またBcl11b翻訳後修飾の生理的意義について、TCR信号下流でリン酸化されるBcl11bタンパク内の24残基のセリン/スレオニン残基のうち23残基をアラニンに置換した変異マウスを作製し解析を行った結果、リン酸化はBcl11bのヘルパー/キラー系列決定制御での機能において重要でない結果を得た。
2について新規実験手法として目的のゲノム領域上のタンパク質をビオチン化するOn -site BioID法の樹立を目的に基礎的な条件検討を行い、遊離のBirAタンパクによる非特異的なビオチン化を減弱させることが必要である結果から、今後の改良の方向性が明らかとなった.

現在までの達成度 (段落)

平成30年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

平成30年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Runx/Cbfβ complexes protect group 2 innate lymphoid cells from exhausted-like hyporesponsiveness during allergic airway inflammation (2019)
  • 著者名/発表者名: Miyamoto Chizuko、Kojo Satoshi、Yamashita Motoi、Moro Kazuyo、Lacaud Georges、Shiroguchi Katsuyuki、Taniuchi Ichiro、Ebihara Takashi
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 10 号: 1 ページ: 447-447
  • DOI: 10.1038/s41467-019-08365-0
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Differential Requirement of Cd8 Enhancers E8I and E8VI in Cytotoxic Lineage T Cells and in Intestinal Intraepithelial Lymphocytes (2019)
  • 著者名/発表者名: Gulich Alexandra Franziska、Preglej Teresa、Hamminger Patricia、Alteneder Marlis、Tizian Caroline、Orola Maria Jonah、Muroi Sawako、Taniuchi Ichiro、Ellmeier Wilfried、Sakaguchi Shinya
  • 雑誌名: Frontiers in Immunology 巻: 10
  • DOI: 10.3389/fimmu.2019.00409
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Runx-dependent and silencer-independent repression of a maturation enhancer in the Cd4 gene (2018)
  • 著者名/発表者名: Kojo Satoshi、Yasmin Nighat、Muroi Sawako、Tenno Mari、Taniuchi Ichiro
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 9 号: 1 ページ: 3593-3593
  • DOI: 10.1038/s41467-018-05803-3
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Tle corepressors are differentially partitioned to instruct CD8+ T cell lineage choice and identity (2018)
  • 著者名/発表者名: Xing Shaojun、Shao Peng、Li Fengyin、Zhao Xudong、Seo Wooseok、Wheat Justin C.、Ramasamy Selvi、Wang Jianfeng、Li Xiang、Peng Weiqun、Yu Shuyang、Liu Chengyu、Taniuchi Ichiro、Sweetser David A.、Xue Hai-Hui
  • 雑誌名: The Journal of Experimental Medicine 巻: 215 号: 8 ページ: 2211-2226
  • DOI: 10.1084/jem.20171514
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] CD4 Helper and CD8 Cytotoxic T Cell Differentiation (2018)
  • 著者名/発表者名: Taniuchi Ichiro
  • 雑誌名: Annual Review of Immunology 巻: 36 号: 1 ページ: 579-601
  • DOI: 10.1146/annurev-immunol-042617-053411
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Cbfβ2 controls differentiation of and confers homing capacity to prethymic progenitors (2018)
  • 著者名/発表者名: Tenno Mari、Kojo Satoshi、Lawir Divine-Fondzenyuy、Hess Isabell、Shiroguchi Katsuyuki、Ebihara Takashi、Endo Takaho A.、Muroi Sawako、Satoh Rumi、Kawamoto Hiroshi、Boehm Thomas、Taniuchi Ichiro
  • 雑誌名: J. Exp. Med 巻: 215 号: 2 ページ: 595-610
  • DOI: 10.1084/jem.20171221
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Requirement for intron structures in activating theCd8alocus (2018)
  • 著者名/発表者名: Wada Hisashi、Yasmin Nighat、Kakugawa Kiyokazu、Ohno-Oishi Michiko、Nieke Sebastian、Miyamoto Chizuko、Muroi Sawako、Taniuchi Ichiro
  • 雑誌名: Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 巻: 115 号: 13 ページ: 3440-3445
  • DOI: 10.1073/pnas.1718837115
  • 査読あり
• [雑誌論文] Unique N-terminal sequences in two Runx1 isoforms are dispensable for Runx1 function (2017)
  • 著者名/発表者名: Nieke Sebastian、Yasmin Nighat、Kakugawa Kiyokazu、Yokomizo Tomomasa、Muroi Sawako、Taniuchi Ichiro
  • 雑誌名: BMC Dev Biol 巻: 17 号: 1 ページ: 14-14
  • DOI: 10.1186/s12861-017-0156-y
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Priming of lineage-specifying genes by Bcl11b is required for lineage choice in post-selection thymocytes. (2017)
  • 著者名/発表者名: Kojo S, Tanaka H, Endo TA, Muroi S, Liu Y, Seo W, Tenno M, Kakugawa K, Naoe Y, Nair K, Moro K, Katsuragi Y, Kanai A, Inaba T, Egawa T, Venkatesh B, Minoda A, Kominami R, Taniuchi I.
  • 雑誌名: Nat Commun. 巻: 8 号: 1 ページ: 702-702
  • DOI: 10.1038/s41467-017-00768-1
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Cbfβ2 deficiency preserves Langerhans cell precursors by lack of selective TGFβ receptor signaling (2017)
  • 著者名/発表者名: Tenno Mari、Shiroguchi Katsuyuki、Muroi Sawako、Kawakami Eiryo、Koseki Keita、Kryukov Kirill、Imanishi Tadashi、Ginhoux Florent、Taniuchi Ichiro
  • 雑誌名: The Journal of Experimental Medicine 巻: 214 号: 10 ページ: 2933-2946
  • DOI: 10.1084/jem.20170729
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Runx1 mediates the development of the granular convoluted tubules in the submandibular glands (2017)
  • 著者名/発表者名: Ono Minagi Hitomi、Sarper Safiye Esra、Kurosaka Hiroshi、Kuremoto Koh-ichi、Taniuchi Ichiro、Sakai Takayoshi、Yamashiro Takashi
  • 雑誌名: PLOS ONE 巻: 12 号: 9 ページ: 0184395-0184395
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0184395
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The transcription factor Runx3 guards cytotoxic CD8+ effector T cells against deviation towards follicular helper T cell lineage (2017)
  • 著者名/発表者名: Shan Qiang、Zeng Zhouhao、Xing Shaojun、Li Fengyin、Hartwig Stacey M、Gullicksrud Jodi A、Kurup Samarchith P、Van Braeckel-Budimir Natalija、Su Yao、Martin Matthew D、Varga Steven M、Taniuchi Ichiro、Harty John T、Peng Weiqun、Badovinac Vladimir P、Xue Hai-Hui
  • 雑誌名: Nat. Immunol 巻: 18 号: 8 ページ: 931-939
  • DOI: 10.1038/ni.3773
  • 査読あり
• [雑誌論文] Essential Roles of SATB1 in Specifying T Lymphocyte Subsets (2017)
  • 著者名/発表者名: Kakugawa Kiyokazu、Kojo Satoshi、Tanaka Hirokazu、Seo Wooseok、Endo Takaho A.、Kitagawa Yohko、Muroi Sawako、Tenno Mari、Yasmin Nighat、Kohwi Yoshinori、Sakaguchi Shimon、Kowhi-Shigematsu Terumi、Taniuchi Ichiro
  • 雑誌名: Cell Rep 巻: 19 号: 6 ページ: 1176-1188
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2017.04.038
  • NAID: 40021496454
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Distinct requirement of Runx complexes for TCRβ enhancer activation at distinct developmental stages. (2017)
  • 著者名/発表者名: Seo W, Muroi S, Akiyama K and Taniuchi I.
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 7 号: 1 ページ: 41351-41351
  • DOI: 10.1038/srep41351
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Guidance of regulatory T cell development by Satb1-dependent super-enhancer establishment. (2017)
  • 著者名/発表者名: Kitagawa Y, Ohkura N, Kidani Y, Vandenbon A, Hirota K, Kawakami R, Yasuda K, Motooka D, Nakamura S, Kondo M, Taniuchi I, Kohwi-Shigematsu T, Sakaguchi S.
  • 雑誌名: Nat Immunol. 巻: 18(2) 号: 2 ページ: 173-183
  • DOI: 10.1038/ni.3646
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Roles of RUNX Complexes in Immune Cell Development (2017)
  • 著者名/発表者名: Ebihara T., Seo W., Taniuchi I.
  • 雑誌名: Advances in Experimental Medicine and Biology 巻: 962 ページ: 395-413
  • DOI: 10.1007/978-981-10-3233-2_24
  • ISBN: 9789811032318, 9789811032332
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [学会発表] Gene regulation by local and long-range chromatin loops during CD4/CD8 lineage choice (2019)
  • 著者名/発表者名: Ichiro Taniuchi
  • 学会等名: The Keystone Symposia
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Regulation of Dendritic Cell Development by Runx Factors (2018)
  • 著者名/発表者名: Ichiro Taniuchi
  • 学会等名: The 1st International Symposium on NEO-SELF
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 皮膚免疫細胞の分化過程におけるRunx 転写因子の働き (2018)
  • 著者名/発表者名: Ichiro Taniuchi
  • 学会等名: 第67 回 日本アレルギー学会
  • 招待講演
• [学会発表] Unraveling pathogenesis of human primary immune deficiency by mouse models (2018)
  • 著者名/発表者名: Ichiro Taniuchi
  • 学会等名: The 6th Kyoto Course on Bioinformatics for Genomic Medicine International Symposium on Disease Genomics.
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Roles of Runx Transcription Factors in Immune Cell Development (2017)
  • 著者名/発表者名: Ichiro Taniuchi
  • 学会等名: The 46th JSI annual meeting,
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Unique roles of the C-terminal end sequences in Runx and Cbfb proteins (2017)
  • 著者名/発表者名: Ichiro Taniuchi
  • 学会等名: The 21st International RUNX Conference
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Roles of Runx Transcription Factors in Immune System Development (2017)
  • 著者名/発表者名: Ichiro Taniuchi
  • 学会等名: IMS-JSI International Symposium on Immunology 2017
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Regulation of T cell development in the thymus by transcription factors (2017)
  • 著者名/発表者名: Ichiro Taniuchi
  • 学会等名: Symposium in honor of Ellen Rothenberg, The Molecular Developmental Biology of Lymphocytes
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 転写因子の機能制御と 免疫系の発生・分化制御 (2017)
  • 著者名/発表者名: 谷内 一郎
  • 学会等名: 第40回日本分子生物学会年会
  • 招待講演
• [備考] 新たなT細胞分化制御機構を発見 －Cd4サイレンサー非依存的なCd4遺伝子発現制御－
  • URL: http://www.riken.jp/pr/press/2018/20180905_1/
• [備考] ランゲルハンス細胞の分化機構を解明
  • URL: http://www.riken.jp/pr/press/2017/20170828_1/
• [備考] Laboratory for Transcriptional Regulation
  • URL: http://www.ims.riken.jp/labo/20/index.html
• [備考] T細胞分化を管理する転写制御機構を解明 －転写因子Bcl11bが適切なT細胞系列決定を担う－
  • URL: http://www.riken.jp/pr/press/2017/20170926_3/