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自己認識によるT細胞活性化の制御機構

公募研究

研究領域ネオ・セルフの生成・機能・構造
研究課題/領域番号 17H05806
研究種目

新学術領域研究(研究領域提案型)

配分区分補助金
審査区分 生物系
研究機関国立研究開発法人理化学研究所

研究代表者

斉藤 隆  国立研究開発法人理化学研究所, 生命医科学研究センター, チームリーダー (50205655)

研究期間 (年度) 2017-04-01 – 2019-03-31
研究課題ステータス 完了 (2018年度)
配分額 *注記
8,320千円 (直接経費: 6,400千円、間接経費: 1,920千円)
2018年度: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円)
2017年度: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円)
キーワード自己ペプチド / T細胞 / 活性化シグナル / 自己認識 / 免疫寛容 / 樹状細胞 / 不応答 / 自己ペプチド認識 / a
研究実績の概要

T細胞が自己抗原の認識によって"セミ活性化状態"にある実態の解明とそれを誘導するシグナルと機序を解析することを目指した。樹状細胞(DC)を除去したマウス、又は抗MHC-II抗体を投与したマウスのT細胞は、抗原/MHC及び抗CD3/CD28抗体の刺激に対して増殖やサイトカイン産生の低応答性が誘導される。MHCII抗体を投与した、無菌マウス由来のT細胞も同様に低応答であり、不応答状態は外来抗原特に腸管内細菌由来抗原に寄らず、自己ペプチドの認識の欠如によって誘導されると思われる。自己ペプチドの認識による"セミ活性化"を誘導する活性化シグナルを解析するため、抗MHC-II抗体を投与したマウス、またはMHC-II欠損マウスに正常T細胞を移入したマウスのT細胞を取り出して、ex vivoにおける種々のシグナル分子や転写因子の活性化を解析した。その結果、自己認識が阻害されたT細胞では、TCRの下流シグナル分子である Erk, p38, S6などのリン酸化が抑制され、更にNFATc1/NFATc2の核内移行・活性化が抑制されていた。即ち、自己ペプチド認識に伴って、少なくともこれらの分子が活性化シグナルを伝達していることが判明した。また、誘導される転写因子などの遺伝子発現を調べ、Egr-1, 2, 3, Nab-2などの発現が抑制された。特にEgr-1は異なる系で抑制が示され、IL-2プロモーターに結合することが示されているため、Egr-1のT細胞での強制発現マウスを解析したところ、ナイーブT細胞では活性化によるIL-2産生が亢進することが分かった。これらの結果から、自己ペプチド認識によってT細胞に誘導される活性化シグナルの実態の一部が初めて明らかになり、活性化による機能発現の予備段階を形成していることが示唆された。

現在までの達成度 (段落)

平成30年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

平成30年度が最終年度であるため、記入しない。

報告書

(2件)
  • 2018 実績報告書
  • 2017 実績報告書
  • 研究成果

    (21件)

すべて 2019 2018 2017

すべて 雑誌論文 (8件) (うち国際共著 6件、 査読あり 8件、 オープンアクセス 5件) 学会発表 (12件) (うち国際学会 5件、 招待講演 2件) 産業財産権 (1件)

  • [雑誌論文] Reciprocal regulation of STING and TCR signaling by mTORC1 for T-cell activation and function2019

    • 著者名/発表者名
      Imanishi Takayuki、Unno Midori、Kobayashi Wakana、Yoneda Natsumi、Matsuda Satoshi、Ikeda Kazutaka、Hoshii Takayuki、Hirao Atsushi、Miyake Kensuke、Barber Glen N、Arita Makoto、Ishii Ken J、Akira Shizuo、Saito Takashi
    • 雑誌名

      Life Science Alliance

      巻: 2 号: 1 ページ: e201800282-e201800282

    • DOI

      10.26508/lsa.201800282

    • 関連する報告書
      2018 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Inhibition of T cell activation and function by the adaptor protein CIN85.2019

    • 著者名/発表者名
      Kong Mei S*., Hashimoto-Tane A*., Kawashima Y., Sakuma M., Yokosuka T., Kometani K., Onishi R., Carpino N., Ohara O., Kurosaki T., Phua K.K. and Saito, T.
    • 雑誌名

      Science Signaling

      巻: 12 号: 567 ページ: 1609-1625

    • DOI

      10.1126/scisignal.aav4373

    • 関連する報告書
      2018 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Importance of Fc Receptor γ-Chain ITAM Tyrosines in Neutrophil Activation and in vivo Autoimmune Arthritis2019

    • 著者名/発表者名
      Nemeth T, Futosi K., Szabo M., Aradi P., Saito T., Mocsai A. and Jakus Z
    • 雑誌名

      Frontiers in Immunology

      巻: 10 ページ: 252-252

    • DOI

      10.3389/fimmu.2019.00252

    • 関連する報告書
      2018 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Deregulated Mucosal Immune Surveillance through Gut-Associated Regulatory T Cells and PD-1+T Cells in Human Colorectal Cancer2018

    • 著者名/発表者名
      Fujimoto Hanae、Saito Yoriko、Ohuchida Kenoki、Kawakami Eiryo、Fujiki Saera、Watanabe Takashi、Ono Rintaro、Kaneko Akiko、Takagi Shinsuke、Najima Yuho、Hijikata Atsushi、Cui Lin、Ueki Takashi、Oda Yoshinao、Hori Shohei、Ohara Osamu、Nakamura Masafumi、Saito Takashi、Ishikawa Fumihiko
    • 雑誌名

      The Journal of Immunology

      巻: 200 号: 9 ページ: 3291-3303

    • DOI

      10.4049/jimmunol.1701222

    • 関連する報告書
      2018 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] A unique nanoparticulate TLR9 agonist enables a HA split vaccine to confer FcγR-mediated protection against heterologous lethal influenza virus infection2018

    • 著者名/発表者名
      Yamamoto Takuya、Masuta Yuji、Momota Masatoshi、Kanekiyo Masaru、Kanuma Tomohiro、Takahama Shoukichi、Moriishi Eiko、Yasutomi Yasuhiro、Saito Takashi、Graham Barney S、Takahashi Yoshimasa、Ishii Ken J
    • 雑誌名

      International Immunology

      巻: 31 号: 2 ページ: 81-90

    • DOI

      10.1093/intimm/dxy069

    • 関連する報告書
      2018 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Advax, a Delta Inulin Microparticle, Potentiates In-built Adjuvant Property of Co-administered Vaccines2017

    • 著者名/発表者名
      Hayashi Masayuki、Aoshi Taiki、Haseda Yasunari、Kobiyama Kouji、Wijaya Edward、Nakatsu Noriyuki、Igarashi Yoshinobu、Standley Daron M.、Yamada Hiroshi、Honda-Okubo Yoshikazu、Hara Hiromitsu、Saito Takashi、Takai Toshiyuki、Coban Cevayir、Petrovsky Nikolai、Ishii Ken J.
    • 雑誌名

      EBioMedicine

      巻: 15 ページ: 127-136

    • DOI

      10.1016/j.ebiom.2016.11.015

    • 関連する報告書
      2017 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Analyzing the Dynamics of Signaling Microclusters2017

    • 著者名/発表者名
      Hashimoto-Tane A, Yokosuka T, Saito T.
    • 雑誌名

      The Immune Synapse

      巻: 1584 ページ: 5-64

    • DOI

      10.1007/978-1-4939-6881-7_4

    • ISBN
      9781493968794, 9781493968817
    • 関連する報告書
      2017 実績報告書
    • 査読あり / 国際共著
  • [雑誌論文] CD4 CTL, a Cytotoxic Subset of CD4+ T Cells, Their Differentiation and Function2017

    • 著者名/発表者名
      Takeuchi Arata、Saito Takashi
    • 雑誌名

      Frontiers in Immunology

      巻: 8 ページ: 194-194

    • DOI

      10.3389/fimmu.2017.00194

    • 関連する報告書
      2017 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [学会発表] Reciprocal regulation of STING and TCR signaling by mTORC1 for T-cell activation and functions2018

    • 著者名/発表者名
      Takayuki Imanishi, Takashi Saito
    • 学会等名
      TOLL Meeting 2018
    • 関連する報告書
      2018 実績報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] Molecular assembly and function of PTPN22 in T cell receptor signaling2018

    • 著者名/発表者名
      Akiko Hashimoto-Tane, Takashi Saito
    • 学会等名
      FASEB Immunoreceptors and Immunotherapy
    • 関連する報告書
      2018 実績報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] Dynamic regulation of inhibitory signals on T cell activation2018

    • 著者名/発表者名
      Takashi Saito
    • 学会等名
      EMBO Workshop: Lymphocyte antigen receptor signalling
    • 関連する報告書
      2018 実績報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] Negative regulation of T cell activation and function by the CINB5 adaptor protein2018

    • 著者名/発表者名
      Takashi Saito, Mei Suen Kong, Akiko Hashimoto-Tane
    • 学会等名
      The 47th Annual Meeting of the Japanese Society for Immunology
    • 関連する報告書
      2018 実績報告書
  • [学会発表] Functional analysis of autoimmune-associated phosphatase PTPN2(TCPTP) in T cells2018

    • 著者名/発表者名
      Akiko Hashimoto-Tane, Takashi Saito
    • 学会等名
      The 47th Annual Meeting of the Japanese Society for Immunology
    • 関連する報告書
      2018 実績報告書
  • [学会発表] Reciprocal regulation of STING and TCR signaling by mTORC1 for T cell activation and functions2018

    • 著者名/発表者名
      Takayuki Imanishi, Takashi Saito
    • 学会等名
      The 47th Annual Meeting of the Japanese Society for Immunology
    • 関連する報告書
      2018 実績報告書
  • [学会発表] Dynamic negative regulation of T cell activation by co-inhibitory receptor and adaptors2018

    • 著者名/発表者名
      Takashi Saito
    • 学会等名
      Seminar in Hokkaido University
    • 関連する報告書
      2018 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] STING activation induces inhibition of cell growth and production of type-I IFN2018

    • 著者名/発表者名
      Takayuki Imanishi, Takashi Saito
    • 学会等名
      Keystone Symposia Conference T Cell Dysfunction, Cancer and Infection
    • 関連する報告書
      2017 実績報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] Regulation of T cell activation and function by innate signals -STING activation in T cells induce growth arrest and IFN production2017

    • 著者名/発表者名
      Takayuki Imanishi, Takashi Saito
    • 学会等名
      FASEB Summer Research conference: Signal Transduction in the Immune System
    • 関連する報告書
      2017 実績報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] Molecular assembly and function of PTPN22 in T cell receptor signaling2017

    • 著者名/発表者名
      Akiko Hashimoto-Tane, Takashi Saito
    • 学会等名
      第46回日本免疫学会学術集会
    • 関連する報告書
      2017 実績報告書
  • [学会発表] TCR-signals control STING-mediated type 1 IFN responses in T cells2017

    • 著者名/発表者名
      Takayuki Imanishi, Takashi Saito
    • 学会等名
      第46回日本免疫学会学術集会
    • 関連する報告書
      2017 実績報告書
  • [学会発表] Regulation of T cell activation and function by innate signals2017

    • 著者名/発表者名
      Takashi Saito
    • 学会等名
      Seminar in Hokkaido University
    • 関連する報告書
      2017 実績報告書
    • 招待講演
  • [産業財産権] 免疫細胞の制御技術2017

    • 発明者名
      Takashi Saito, Takayuki Imanishi
    • 権利者名
      Takashi Saito, Takayuki Imanishi
    • 産業財産権種類
      特許
    • 産業財産権番号
      2017-028244
    • 出願年月日
      2017
    • 関連する報告書
      2017 実績報告書

URL: 

公開日: 2017-04-28   更新日: 2019-12-27  

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