視覚経験による個性的回路の創出機構

• 研究領域: 多様な「個性」を創発する脳システムの統合的理解
• 研究課題/領域番号: 17H05942
• 研究種目: 新学術領域研究(研究領域提案型)
• 配分区分: 補助金
• 審査区分: 複合領域
• 研究機関: 新潟大学
• 研究代表者: 杉山 清佳 新潟大学, 医歯学系, 准教授 (10360570)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 5,200千円 (直接経費: 4,000千円、間接経費: 1,200千円); 2018年度: 2,730千円 (直接経費: 2,100千円、間接経費: 630千円); 2017年度: 2,470千円 (直接経費: 1,900千円、間接経費: 570千円)
• キーワード: 臨界期 / ホメオ蛋白質 / コンドロイチン硫酸 / 抑制性ニューロン / 眼優位性可塑性 / 弱視 / 神経可塑性 / 回路形成 / 視覚 / 恐怖記憶 / 神経科学 / 脳神経疾患 / 遺伝子 / 発現制御 / 行動学

研究実績の概要

こどもの経験に応じて神経回路が集中的に作られる時期を「臨界期」という。臨界期に作られた神経回路は生涯にわたり保持される傾向にあり「個性」の基盤となる。Otx2の量を増減させると臨界期の始まりや終わりを人為的に操作できることから、Otx2標的遺伝子の網羅的探索を行い、臨界期の分子機構の解明を目指した。
Otx2は転写因子として良く知られている。Otx2のゲノム上での標的遺伝子をChIP-seq解析により探索すると、転写因子やクロマチン制御因子が最も顕著に同定された。特に、Otx2の標的遺伝子にはDNAメチル化やクロマチン構造に関わる遺伝子が多く含まれることから、臨界期におけるOtx2の役割とエピゲノムの重要性をまとめた（Sakai&Sugiyama, Dev. Growth Differ. 2018）。
また、Otx2は特定のmRNAの翻訳制御に関与すると考えられる。特に、コンドロイチン硫酸量を転写と翻訳の両面から促進することを明らかにした（Igarashi/Sugiyama, Neurochem. Int. 2018）。コンドロイチン硫酸転移酵素CSGalNAcT1は、Otx2のゲノム上の標的遺伝子であり、Otx2を欠損した抑制性細胞では発現が減少する（Sakai/Sugiyama, 2017）。さらに、Otx2はコンドロイチン硫酸プロテオグリカンの翻訳に関与し、Otx2投与により発現が増加する（Hou/Sugiyama, 2017）。一連の解析から、臨界期に必須の抑制性ニューロン（PV細胞）の分化・成熟には、転写だけでなく翻訳制御が必要となることを発見し、論文発表の準備をしている。また、申請者の視点から、臨床の先生方に臨界期についての最近の知見を広く紹介した（杉山&侯、眼科 2019）

現在までの達成度 (段落)

平成30年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

平成30年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] 弱視の臨界期に関する最近の知見 (2019)
  • 著者名/発表者名: 杉山 清佳、侯 旭濱
  • 雑誌名: 眼科 巻: 61 ページ: 63-69
  • NAID: 40021782515
• [雑誌論文] Experience-dependent transcriptional regulation in juvenile brain development (2018)
  • 著者名/発表者名: Sakai Akiko、Sugiyama Sayaka
  • 雑誌名: Development, Growth & Differentiation 巻: 60 号: 8 ページ: 473-482
  • DOI: 10.1111/dgd.12571
  • 査読あり
• [雑誌論文] ドーパミン作動性細胞に発現するOtx2の恐怖記憶における役割 (2018)
  • 著者名/発表者名: 飯島友也（主任：杉山清佳）
  • 雑誌名: 新潟医学会雑誌 巻: 132
  • 査読あり
• [雑誌論文] Roles of CSGalNAcT1, a key enzyme in regulation of CS synthesis, in neuronal regeneration and plasticity (2017)
  • 著者名/発表者名: Igarashi M, Takeuchi K, Sugiyama S.
  • 雑誌名: Neurochem Int. 巻: 17 ページ: 0197-0186
  • DOI: 10.1016/j.neuint.2017.10.001
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Chondroitin Sulfate Is Required for Onset and Offset of Critical Period Plasticity in Visual Cortex (2017)
  • 著者名/発表者名: Hou X, Yoshioka N, Tsukano H, Sakai A, Miyata S, Watanabe Y, Yanagawa Y, Sakimura K, Takeuchi K, Kitagawa H, Hensch TK, Shibuki K, Igarashi M, Sugiyama S
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 7 号: 1 ページ: 12646-12646
  • DOI: 10.1038/s41598-017-04007-x
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Genome-Wide Target Analyses of Otx2 Homeoprotein in Postnatal Cortex (2017)
  • 著者名/発表者名: Sakai Akiko、Nakato Ryuichiro、Ling Yiwei、Hou Xubin、Hara Norikazu、Iijima Tomoya、Yanagawa Yuchio、Kuwano Ryozo、Okuda Shujiro、Shirahige Katsuhiko、Sugiyama Sayaka
  • 雑誌名: Frontiers in Neuroscience 巻: 11 ページ: 307-307
  • DOI: 10.3389/fnins.2017.00307
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Cytoskeletal mechanisms regulating morphology of cortical interneuron for critical period plasticity (2018)
  • 著者名/発表者名: Hou X. Kunimi J. Sakimura K. Sugiyama S
  • 学会等名: Toward Understanding Individuality
  • 国際学会
• [学会発表] Dendritic organization of cortical interneurons in anticipation of postnatal plasticity (2018)
  • 著者名/発表者名: Sugiyama S.
  • 学会等名: The 41th Annual Meeting of the Japan Neuroscience Society
  • 招待講演
• [学会発表] Cytoskeletal mechanisms regulating morphology of cortical interneuron for critical period plasticity (2018)
  • 著者名/発表者名: Hou X. Kunimi J. Sakimura K. Sugiyama S
  • 学会等名: The 41th Annual Meeting of the Japan Neuroscience Society
• [学会発表] Cortico-subcortical monosynaptic excitatory loops that originate and terminate in the auditory cortex (2018)
  • 著者名/発表者名: Tsukano H. Hou X. Horie M. Takebayashi H. Sugiyama S. Shibki K.
  • 学会等名: The 2018 Annual Meeting of the Society for Neuroscience
  • 国際学会
• [学会発表] 経験による脳の発達に必須な抑制性介在ニューロンにおける転写制御 (2018)
  • 著者名/発表者名: 酒井 晶子, 中戸 隆一郎, 凌 一葦, 侯 旭濱, 原 範和, 柳川 右千夫, 桑野 良三, 奥田 修二郎, 白髭 克彦, 杉山 清佳
  • 学会等名: 第41回日本分子生物学会
• [学会発表] 弱視の臨界期の分子メカニズム (2018)
  • 著者名/発表者名: 杉山 清佳
  • 学会等名: 第122回日本眼科学会
  • 招待講演
• [学会発表] Transcriptional regulation of homeoprotein in postnatal cortical plasticity. (2017)
  • 著者名/発表者名: Sayaka Sugiyama
  • 学会等名: The 40th Annual Meeting of the Japan Neuroscience Society
  • 招待講演
• [学会発表] A role of actin remodeling in cortical interneuron for critical period plasticity (2017)
  • 著者名/発表者名: Xubin Hou, Junko Kunimi, Kenji Sakimura and Sayaka Sugiyama
  • 学会等名: The 40th Annual Meeting of the Japan Neuroscience Society
• [学会発表] Genome-Wide Target Analyses of Otx2 Homeoprotein in Postnatal Cortex (2017)
  • 著者名/発表者名: Sakai Akiko, Nakato Ryuichiro, Ling Yiwei, Hou Xubin, Hara Norikazu, Iijima Tomoya, Yanagawa Yuchio, Kuwano Ryozo, Okuda Shujiro, Shirahige Katsuhiko and Sugiyama Sayaka
  • 学会等名: The 40th Annual Meeting of the Japan Neuroscience Society
• [備考] 研究内容/神経発達学/新潟大学医学部医学科
  • URL: http://www.med.niigata-u.ac.jp/contents/research/shinryou/shinkei.html
• [備考] コンドロイチンが大脳の柔軟性を制御することを明らかにしました
  • URL: https://www.niigata-u.ac.jp/news/2017/35896/
• [備考] 子どもの脳の成長に関与すると考えられる遺伝子群を明らかにしました
  • URL: https://www.niigata-u.ac.jp/news/2017/33227/