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ヒト型自閉症モデルマウスによる個性の形成メカニズムの解明

公募研究

研究領域多様な「個性」を創発する脳システムの統合的理解
研究課題/領域番号 17H05953
研究種目

新学術領域研究(研究領域提案型)

配分区分補助金
審査区分 複合領域
研究機関金沢大学

研究代表者

西山 正章  金沢大学, 医学系, 教授 (50423562)

研究期間 (年度) 2017-04-01 – 2019-03-31
研究課題ステータス 完了 (2018年度)
配分額 *注記
9,360千円 (直接経費: 7,200千円、間接経費: 2,160千円)
2018年度: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円)
2017年度: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円)
キーワード個性 / 自閉症
研究実績の概要

自閉症は、コミュニケーション能力の質的障害および常同・反復的な興味・行動で特徴づけられる非常に発症頻度の高い発達障害であり、その発症メカニズムの解明と治療法の開発が強く求められている。近年、大規模な自閉症の原因遺伝子探索が行われ、クロマチンリモデリング因子CHD8が最も有力な原因候補遺伝子として同定された。
われわれは最近、ヒト自閉症患者で報告されたCHD8変異を再現したヘテロ欠損マウスの行動解析を行ったところ、自閉症を特徴づける行動異常である社会的行動の異常や不安様行動の増加が観察された。さらに遺伝子発現解析によって、神経発生の重要な制御因子であるRESTが異常に活性化しており、ヒトでの知見と同様に神経発生の遅延が起こることを実証した。これらの結果から、CHD8変異による発生期における神経発生遅延が自閉症の原因であることが示唆されたが、自閉症発症の原因となる神経細胞種は不明のままであった。
CHD8ヘテロ欠損マウスで脳内の遺伝子発現解析を行ったところ、オリゴデンドロサイト関連遺伝子の発現が顕著に低下していたことから、われわれはオリゴデンドロサイトにおけるCHD8の機能に着目した。オリゴデンドロサイト特異的CHD8欠損マウスを作製したところ、これらのマウスはオリゴデンドロサイトの分化障害によるミエリン形成不全によって、生後まもなく死亡することが判明した。さらに、オリゴデンドロサイト特異的CHD8へテロ欠損マウスの行動解析を行い、CHD8変異による自閉症モデルマウスで観察された自閉症様行動の一部である不安様行動の増加と社会的行動の異常が再現されることが明らかになった。これらの結果から、CHD8はオリゴデンドロサイトの分化を制御しており、CHD8変異によるオリゴデンドロサイトの機能異常が自閉症発症の一因を担っている可能性が示唆された。

現在までの達成度 (段落)

平成30年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

平成30年度が最終年度であるため、記入しない。

報告書

(2件)
  • 2018 実績報告書
  • 2017 実績報告書
  • 研究成果

    (18件)

すべて 2019 2018 2017 その他

すべて 雑誌論文 (5件) (うち査読あり 5件、 オープンアクセス 3件、 謝辞記載あり 1件) 学会発表 (11件) (うち招待講演 1件) 図書 (1件) 備考 (1件)

  • [雑誌論文] Disruption of FBXL5-mediated cellular iron homeostasis promotes liver carcinogenesis2019

    • 著者名/発表者名
      Muto Yoshiharu*、Moroishi Toshiro*、Ichihara Kazuya、Nishiyama Masaaki、Shimizu Hideyuki、Eguchi Hidetoshi、Moriya Kyoji、Koike Kazuhiko、Mimori Koshi、Mori Masaki、Katayama Yuta、Nakayama Keiichi I. (*Equal contribution)
    • 雑誌名

      The Journal of Experimental Medicine

      巻: 216 号: 4 ページ: 950-965

    • DOI

      10.1084/jem.20180900

    • 関連する報告書
      2018 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] The Autism-Related Protein CHD8 Cooperates with C/EBPβ to Regulate Adipogenesis2018

    • 著者名/発表者名
      Kita Yasuyuki、Katayama Yuta、Shiraishi Taichi、Oka Takeru、Sato Tetsuya、Suyama Mikita、Ohkawa Yasuyuki、Miyata Keishi、Oike Yuichi、Shirane Michiko、*Nishiyama Masaaki、*Nakayama Keiichi I.
    • 雑誌名

      Cell Reports

      巻: 23 号: 7 ページ: 1988-2000

    • DOI

      10.1016/j.celrep.2018.04.050

    • 関連する報告書
      2018 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] The autism-related protein CHD8 cooperates with C/EBPβ to regulate adipogenesis.2018

    • 著者名/発表者名
      Kita, Y., Katayama, Y., Shiraishi, T., Oka, T., Sato, T., Suyama, M., Ohkawa, Y., Miyata, K., Oike, Y., Shirane, M., *Nishiyama, M., *Nakayama, K. I.
    • 雑誌名

      Cell Rep.

      巻: -

    • 関連する報告書
      2017 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Essential role of FBXL5-mediated cellular iron homeostasis in maintenance of hematopoietic stem cells.2017

    • 著者名/発表者名
      Muto, Y., *Nishiyama, M., Nita, A., Moroishi, T., *Nakayama, K. I.
    • 雑誌名

      Nature Commun.

      巻: 8 号: 1 ページ: 16114-16114

    • DOI

      10.1038/ncomms16114

    • 関連する報告書
      2017 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] FBXL5 inactivation in mouse brain induces aberrant proliferation of neural stem progenitor cells.2017

    • 著者名/発表者名
      Yamauchi, T., Nishiyama, M., Moroishi, T., Kawamura, A., Nakayama, K. I.
    • 雑誌名

      Mol. Cell. Biol.

      巻: 37 号: 8

    • DOI

      10.1128/mcb.00470-16

    • 関連する報告書
      2017 実績報告書
    • 査読あり / 謝辞記載あり
  • [学会発表] CHD8機能異常による自閉症スペクトラム障害の発症メカニズムの解明2018

    • 著者名/発表者名
      白石 大智, 片山 雄太, 喜多 泰之, 西山 正章, 中山 敬一
    • 学会等名
      第41回日本分子生物学会年会
    • 関連する報告書
      2018 実績報告書
  • [学会発表] 脂肪分化におけるクロマチンリモデラーCHD8のgenome-wide解析2018

    • 著者名/発表者名
      喜多 泰之, 片山 雄太, 白石 大智, 岡 毅寛, 白根 道子, 西山 正章, 中山 敬一
    • 学会等名
      第41回日本分子生物学会年会
    • 関連する報告書
      2018 実績報告書
  • [学会発表] クロマチンリモデリング因子CHD8の動態追跡による自閉症の発症メカニズムの解明2018

    • 著者名/発表者名
      西山 正章, 中山 敬一
    • 学会等名
      第41回日本分子生物学会年会
    • 関連する報告書
      2018 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] 自閉症関連遺伝子CHD8は造血幹細胞の分化に関与する2018

    • 著者名/発表者名
      仁田 暁大, 武藤 義治, 片山 雄太, 松本 有樹修, 西山 正章, 中山 敬一
    • 学会等名
      第41回日本分子生物学会年会
    • 関連する報告書
      2018 実績報告書
  • [学会発表] クロマチンリモデリング因子CHD8の変異によるオリゴデンドロサイト機能異常と自閉症発症への関与2018

    • 著者名/発表者名
      川村 敦生, 片山 雄太, 西山 正章, 昌子 浩孝, 徳岡 広太, 植田 禎史, 宮田 麻理子, 伊佐 正, 宮川 剛, 中山 敬一
    • 学会等名
      第41回日本分子生物学会年会
    • 関連する報告書
      2018 実績報告書
  • [学会発表] クロマチンリモデリング因子CHD8の動態追跡による自閉症の発症メカニズムの解明2018

    • 著者名/発表者名
      塚本 康寛, 中山 敬一, 西山 正章
    • 学会等名
      第41回日本分子生物学会年会
    • 関連する報告書
      2018 実績報告書
  • [学会発表] ユビキチンリガーゼFBXL5による鉄代謝制御とその上流制御因子の探索2018

    • 著者名/発表者名
      市原 知哉, 武藤 義治, 諸石 寿朗, 西山 正章, 片山 雄太, 中山 敬一
    • 学会等名
      第41回日本分子生物学会年会
    • 関連する報告書
      2018 実績報告書
  • [学会発表] ユビキチンリガーゼFBXL5による鉄代謝制御と肝がん抑制2017

    • 著者名/発表者名
      武藤 義治, 西山 正章, 諸石 寿朗, 中山 敬一
    • 学会等名
      2017年度生命科学系学会合同年次大会
    • 関連する報告書
      2017 実績報告書
  • [学会発表] 自閉症関連因子CHD8はC/EBPβと協調して脂肪分化を制御する2017

    • 著者名/発表者名
      喜多 泰之, 西山 正章, 片山 雄太, 白根 道子, 中山 敬一
    • 学会等名
      2017年度生命科学系学会合同年次大会
    • 関連する報告書
      2017 実績報告書
  • [学会発表] クロマチンリモデリング因子CHD8による幹細胞老化の防止機構の解明2017

    • 著者名/発表者名
      仁田 暁大, 西山 正章, 武藤 義治, 片山 雄太, 中山 敬一
    • 学会等名
      2017年度生命科学系学会合同年次大会
    • 関連する報告書
      2017 実績報告書
  • [学会発表] クロマチンリモデリングの異常によって発症するASDの分子病態2017

    • 著者名/発表者名
      片山 雄太, 西山 正章, 昌子 浩孝, 大川 恭行, 川村 敦生, 佐藤 哲也, 須山 幹太, 内匠 透, 宮川 剛, 中山 敬一
    • 学会等名
      2017年度生命科学系学会合同年次大会
    • 関連する報告書
      2017 実績報告書
  • [図書] 実験医学2017

    • 著者名/発表者名
      片山 雄太,西山 正章,中山 敬一
    • 総ページ数
      138
    • 出版者
      羊土社
    • ISBN
      9784758101592
    • 関連する報告書
      2017 実績報告書
  • [備考] 金沢大学医薬保健研究域医学系 組織細胞学

    • URL

      http://ana1.w3.kanazawa-u.ac.jp/

    • 関連する報告書
      2018 実績報告書 2017 実績報告書

URL: 

公開日: 2017-04-28   更新日: 2019-12-27  

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