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肺腺がんのゲフィチニブ耐性機構における細胞接着分子CADM1の役割の数理的解明

公募研究

研究領域数理解析に基づく生体シグナル伝達システムの統合的理解
研究課題/領域番号 17H05993
研究種目

新学術領域研究(研究領域提案型)

配分区分補助金
審査区分 複合領域
研究機関東京大学

研究代表者

伊東 剛  東京大学, 医科学研究所, 助教 (20733075)

研究期間 (年度) 2017-04-01 – 2019-03-31
研究課題ステータス 完了 (2018年度)
配分額 *注記
7,020千円 (直接経費: 5,400千円、間接経費: 1,620千円)
2018年度: 3,510千円 (直接経費: 2,700千円、間接経費: 810千円)
2017年度: 3,510千円 (直接経費: 2,700千円、間接経費: 810千円)
キーワードEGFR-TKI / 数理モデル / 肺腺がん / 薬剤耐性 / ゲフィチニブ
研究実績の概要

EGFR変異は日本における肺腺がん症例の約50%において認められ、その治療にはEGFR-TKIであるゲフィチニブが主に用いられる。ゲフィチニブによる殺腫瘍細胞効果は非常に高いが、大半の症例において治療後約1年程度で耐性を獲得する。耐性機序の5-20%はMETチロシンキナーゼの増幅が原因であり、過剰発現したMETがErbB3を介してPI3K-Akt経路を活性化するバイパス経路を形成することにより耐性を獲得するとされている。本研究は、MET増幅によるゲフィチニブ耐性機構の数理モデルを構築して薬剤耐性機構の全体像を明らかにすることを目的として行った。
EGFR変異を有する肺腺がん細胞株HCC827がMET増幅によりゲフィチニブを獲得した亜株HCC827-GR5および-GR6細胞における知見をもとに、EGFR, ErbB3, METに着目したゲフィチニブ耐性の生化学的反応を常微分方程式により記述し数理モデルを作成した。反応のシミュレーションを行ったところ、METの過剰発現によりErbB3のリン酸化が亢進するという既報と一致する結果を得た。一方で、METはErbB3の100倍程度存在し、METがErbB3を介してPI3K-Akt経路を活性化するという分子機構は、薬剤耐性獲得の観点からは非効率的であることが予想された。
そこでEGFR, ErbB2, ErbB3に対するマルチキナーゼ阻害剤AZD8931をHCC827およびそのゲフィチニブ耐性株に投与したところ、HCC827は死滅したのに対しゲフィチニブ耐性株はEGFRとErbB3の両方が阻害された場合においても生存した。またHCC827-GR6細胞においてErbB3をノックダウンしたが、ゲフィチニブ感受性には影響を与えなかった。これらの結果から、MET増幅によるゲフィチニブ耐性機構においてErbB3の寄与は限定的であることが示唆された。

現在までの達成度 (段落)

平成30年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

平成30年度が最終年度であるため、記入しない。

報告書

(2件)
  • 2018 実績報告書
  • 2017 実績報告書
  • 研究成果

    (11件)

すべて 2019 2018 2017 その他

すべて 雑誌論文 (3件) (うち査読あり 3件、 オープンアクセス 3件) 学会発表 (7件) (うち国際学会 2件、 招待講演 1件) 備考 (1件)

  • [雑誌論文] Mathematical analysis of gefitinib resistance of lung adenocarcinoma caused by MET amplification2019

    • 著者名/発表者名
      Ito Takeshi, Kumagai Yuki, Itano Keiko, Maruyama Tomoko, Tamura Kenji, Kawasaki Shuji, Suzuki Takashi, Murakami Yoshinori
    • 雑誌名

      Biochemical and Biophysical Research Communications

      巻: 511 号: 3 ページ: 544-550

    • DOI

      10.1016/j.bbrc.2019.02.086

    • 関連する報告書
      2018 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Quantitative Analysis of Interaction Between CADM1 and Its Binding Cell-Surface Proteins Using Surface Plasmon Resonance Imaging2018

    • 著者名/発表者名
      Ito Takeshi, Kasai Yutaka, Kumagai Yuki, Suzuki Daisuke, Ochiai-Noguchi Misaki, Irikura Daisuke, Miyake Shiro, Murakami Yoshinori
    • 雑誌名

      Frontiers in Cell and Developmental Biology

      巻: 6 ページ: 86-86

    • DOI

      10.3389/fcell.2018.00086

    • 関連する報告書
      2018 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Mathematical modeling and analysis of ErbB3 and EGFR dimerization process for the gefitinib resistance2018

    • 著者名/発表者名
      Itano Keiko, Ito Takeshi, Kawasaki Shuji, Murakami Yoshinori, Suzuki Takashi
    • 雑誌名

      JSIAM Letters

      巻: 10 号: 0 ページ: 33-36

    • DOI

      10.14495/jsiaml.10.33

    • NAID

      130007431148

    • ISSN
      1883-0609, 1883-0617
    • 関連する報告書
      2018 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [学会発表] CADM1 enhances extravasation of adult T-cell leukemia cells2019

    • 著者名/発表者名
      Takeshi Ito, Yutaka Kasai, Siew Pey Gan, Yuki Kumagai, Yoshinori Murakami
    • 学会等名
      Keystone Symposia, Cancer Metastasis: The Role of Metabolism, Immunity, and the Microenvironment
    • 関連する報告書
      2018 実績報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] 肺腺がんのMET増幅依存的ゲフィチニブ耐性の数理モデルを用いた解析2018

    • 著者名/発表者名
      伊東剛、熊谷友紀、板野景子、川崎秀二、鈴木貴、村上善則
    • 学会等名
      第27回日本がん転移学会学術総会
    • 関連する報告書
      2018 実績報告書
  • [学会発表] CADM1は成人T細胞白血病の血管外遊出を促進する2018

    • 著者名/発表者名
      伊東剛、熊谷友紀、村上善則
    • 学会等名
      第77回日本癌学会学術総会
    • 関連する報告書
      2018 実績報告書
  • [学会発表] Mathematical modeling of gefitinib resistance of lung adenocarcinoma caused by MET amplification2018

    • 著者名/発表者名
      Takeshi Ito, Yuki Ohashi-Kumagai, Keiko Itano, Shuji Kawasaki, Takashi Suzuki, Yoshinori Murakami
    • 学会等名
      The 2018 Core-to-Core Meeting
    • 関連する報告書
      2017 実績報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] 肺腺がんのMET増幅型ゲフィチニブ耐性の数理モデルを用いた解析2017

    • 著者名/発表者名
      伊東剛、大橋(熊谷)友紀、板野景子、川崎秀二、鈴木貴、村上善則
    • 学会等名
      新学術領域研究「数理シグナル」第1回若手ワークショップ
    • 関連する報告書
      2017 実績報告書
  • [学会発表] 肺腺がんのMET増幅型ゲフィチニブ耐性の数理モデルを用いた解析2017

    • 著者名/発表者名
      伊東剛、板野景子、鈴木貴、村上善則
    • 学会等名
      第76回日本癌学会学術総会
    • 関連する報告書
      2017 実績報告書
  • [学会発表] 肺腺がんのMET増幅型ゲフィチニブ耐性の数理モデルを用いた解析2017

    • 著者名/発表者名
      伊東剛、大橋(熊谷)友紀、板野景子、川崎秀二、鈴木貴、村上善則
    • 学会等名
      2017年度生命科学系学会合同年次大会
    • 関連する報告書
      2017 実績報告書
    • 招待講演
  • [備考] 東京大学医科学研究所 人癌病因遺伝子分野

    • URL

      http://www.ims.u-tokyo.ac.jp/hitogan/

    • 関連する報告書
      2018 実績報告書 2017 実績報告書

URL: 

公開日: 2017-04-28   更新日: 2019-12-27  

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