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キナーゼ間クロストークの解明へ向けたキナーゼドメイン間相互作用の構造基盤の解明

公募研究

研究領域数理解析に基づく生体シグナル伝達システムの統合的理解
研究課題/領域番号 17H06013
研究種目

新学術領域研究(研究領域提案型)

配分区分補助金
審査区分 複合領域
研究機関熊本大学

研究代表者

小橋川 敬博  熊本大学, 大学院生命科学研究部(薬), 准教授 (90455600)

研究期間 (年度) 2017-04-01 – 2019-03-31
研究課題ステータス 完了 (2018年度)
配分額 *注記
7,020千円 (直接経費: 5,400千円、間接経費: 1,620千円)
2018年度: 3,510千円 (直接経費: 2,700千円、間接経費: 810千円)
2017年度: 3,510千円 (直接経費: 2,700千円、間接経費: 810千円)
キーワードFGFR1 / FGFR4 / キナーゼドメイン / NMR / リン酸化 / チロシンキナーゼ / 活性化ループ / ダイマー / 生体分子 / 蛋白質 / 酵素 / シグナル伝達
研究実績の概要

平成29年度の研究により、FGFR4が、FGFR1のキナーゼドメイン内にある活性化ループのチロシン残基をリン酸化することを明らかにした。また、in vitroのリン酸化実験により、FGFR4-FGFR1間のキナーゼドメイン間ヘテロ2量体構造が、これまでに我々が報告しているFGFR1-FGFR1間のキナーゼドメイン間ホモ2量体構造と類似していることが示唆されていた。そこで、平成30年度はクロスリンク実験による距離情報とリン酸化実験による相互作用面情報に基づき、FGFR1-FGFR4間のキナーゼドメイン間2量体構造モデルの計算を行った。その結果、head-to-head型とhead-to-tail型の2通りの構造が得られた。head-to- tail型の2量体構造では、活性化ループの長さが不十分であり、リン酸化部位が触媒残基に届かないことが明らかとなった。一方、head-to-head型の場合には、リン酸化部位と触媒残基の距離が十分に近接しており、活性化ループのリン酸化に関わる2量体構造として妥当であることが示唆された。次に、FGFR4-FGFR1間のヘテロ2量体構造の形成によりFGFR4にどのような変化が生じるかについて明らかにするために、安定同位体標識したFGFR4のキナーゼドメインに非標識のFGFR1もしくは非標識のFGFR4を添加する実験を行った。その結果、安定同位体FGFR4に非標識のFGFR4を添加してもスペクトルの変化は見られなかったが、非標識のFGFR1を添加した際には、FGFR4が部分的に活性型の構造に変化することが明らかとなった。以上の結果より、FGFR1が結合することでFGFR4のキナーゼドメインが部分的な活性型構造に変化し、部分的に活性化されたFGFR4がFGFR1をリン酸化することでFGFR4によるシグナリングが開始されることが示唆された。

現在までの達成度 (段落)

平成30年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

平成30年度が最終年度であるため、記入しない。

報告書

(2件)
  • 2018 実績報告書
  • 2017 実績報告書
  • 研究成果

    (6件)

すべて 2017

すべて 学会発表 (5件) 図書 (1件)

  • [学会発表] 2量体形成阻害をメカニズムとした新規受容体型チロシンキナーゼ阻害ペプチドの創製2017

    • 著者名/発表者名
      姫野 梨花、赤星 璃、雨宮 舜、逆瀬川 知香、矢口 悠、佐藤 卓史、森岡 弘志、小橋川 敬博
    • 学会等名
      平成29年度 日本生化学会九州支部例会
    • 関連する報告書
      2017 実績報告書
  • [学会発表] 受容体型チロシンキナーゼの活性制御ペプチドの創製2017

    • 著者名/発表者名
      小橋川 敬博、雨宮 舜、与座 魁斗、松下 舞、姫野 梨花、赤星 璃、林田 大輝、矢口 悠、逆瀬川 知佳、佐藤 卓史、森岡弘 志
    • 学会等名
      第18回若手NMR研究会
    • 関連する報告書
      2017 実績報告書
  • [学会発表] 受容体型チロシンキナーゼ (FGFR)の薬剤耐性変異体における阻害剤耐性機構の物理化学的解析とその克服へ向けた試み2017

    • 著者名/発表者名
      雨宮 舜、与座 魁斗、川越 聡一郎、斎尾 智英、石森 浩一郎、姫野 梨花、林田 大輝、矢口 悠、森岡 広志、小橋川 敬博
    • 学会等名
      日本ケミカルバイオロジー学会第12回年会
    • 関連する報告書
      2017 実績報告書
  • [学会発表] ファージディスプレイ法を用いたFGFR1の活性阻害ペプチドの探索2017

    • 著者名/発表者名
      松下 舞、姫野 梨花、赤星 璃、雨宮 舜、佐藤 卓史、森岡 弘志、小橋川 敬博
    • 学会等名
      第41回 蛋白質と酵素の構造と機能に関する九州シンポジウム
    • 関連する報告書
      2017 実績報告書
  • [学会発表] 受容体型チロシンキナーゼの活性制御ペプチドの探索2017

    • 著者名/発表者名
      松下 舞、雨宮 舜、与座 魁斗、姫野 梨花、赤星 璃、逆瀬川 知香、林田 大輝、佐藤 卓史、小橋川 敬博、森岡 弘志
    • 学会等名
      2017年度生命科学系学会合同年次大会(ConBio2017)
    • 関連する報告書
      2017 実績報告書
  • [図書] ペプチド医薬品のスクリーニング・安定化・製剤化技術 「第10章9節 キナーゼドメイン間相互作用面を標的とした阻害ペプチドの探索」2017

    • 著者名/発表者名
      小橋川 敬博、雨宮 舜、与座 魁斗、佐藤 卓史、森岡 弘志
    • 総ページ数
      557
    • 出版者
      技術情報協会
    • ISBN
      9784861046872
    • 関連する報告書
      2017 実績報告書

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公開日: 2017-04-28   更新日: 2019-12-27  

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